Un nuevo motor para acelerar el descubrimiento de fármacos

Los fármacos son entidades moleculares diseñadas para reparar o combatir procesos patológicos. Su secreto se encuentra en el principio activo, el componente que tendrá actividad farmacológica, capaz de producir un efecto determinado en el cuerpo. Hoy en día, se han desarrollado en los laboratorios alrededor de 100 millones de candidatos a fármaco aunque, según el científico del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y profesor de química orgánica en la Universidad de Barcelona (UB), Rodolfo Lavilla, todavía hay un universo inmenso de posibilidades.

Rodolfo Lavilla: "Las sustancias útiles como base de fármacos por descubrir se estiman en alrededor de 1060 y estadísticamente tienen que ser las mejores, las más potentes, las más selectivas y las más seguras".

Se trata de explorar lo que los investigadores conocen como 'espacio químico': la colección virtual de todos los compuestos químicos que tienen la potencialidad de existir, siendo los más interesantes aquellos que cumplen con requisitos estructurales que propician una buenas propiedades farmacocinéticas. De hecho, como apunta Lavilla, "de esa enorme cifra teórica deberían hallarse unos miles de nuevos fármacos". Actualmente, los laboratorios de investigación disponen de una metodología que abre las puertas a un descubrimiento más eficiente de esa cantidad inmensa de nuevas moléculas con promesa de convertirse en fármacos. La herramienta denominada Reacción MultiComponente (MCR en sus siglas en inglés) se presenta en el panorama de la química sintética como una solución frente a la lentitud y menor eficiencia de la química tradicional.

¿En qué consiste? "Se trata simplemente", responde Lavilla, "de formar el máximo número de enlaces en una operación sintética, y de esa manera, unir varios productos de partida (como si mezcláramos varios ingredientes en una coctelera) para preparar una molécula compleja en un único paso, saltándose muchas de las etapas necesarias en la química tradicional que opera en procesos bimoleculares dónde se forma un enlace en cada reacción". Lavilla y su equipo acaban de publicar un artículo en Chemistry a European Journal, revista de referencia en química, en el que recogen algunas de las reacciones más interesantes de este tipo halladas hasta la fecha -incluidas las descubiertas en su laboratorio-, analizan los reactivos, las estructuras resultantes y proponen mejoras en reactividad y eficacia química.

Lavilla: "La MCR es una herramienta muy potente, versátil, sencilla y con un gran potencial para aplicación industrial, y eso es precisamente lo que necesitamos para hallar compuestos nuevos y complejos en poco tiempo".

En santo grial de los químicos

El proceso de descubrimiento de un fármaco depende de la preparación de los compuestos bioactivos en su forma pura, de manera robusta, reproducible y susceptible de ser elaborada en grandes cantidades. Las tecnologías sintéticas, como la MCR, resultan fundamentales para el desarrollo de proyectos de investigación de nuevos fármacos. Si bien es verdad que la síntesis orgánica ha alcanzado unos niveles de madurez y sofisticación que posibilitan la preparación de cualquier compuesto por complejo que sea, requiere, normalmente, de una sucesión de etapas, hasta 80 e incluso más, que encarecen el proceso y lo lentifican extraordinariamente. Así, la filosofía de las MCRs se revela como muy ventajosa ya que plantea la síntesis de esas moléculas en "idealmente" una sola etapa. (ver gráfico)

Lavilla: "Todo el desarrollo químico de un fármaco suele durar de tres a cinco años de trabajo, de modo que acortar las etapas iniciales de síntesis es vital para agilizar y abaratar todo el proceso".

La exploración de tipos de reactividad relacionados con heterociclos -que son los núcleos más comunes encontrados en fármacos y compuestos bioactivos- es uno de los focos de estudio del grupo de investigación del profesor Lavilla dentro del programa de Química y Farmacología Molecular. "Los heterociclos", explica el científico francés Nicolas Isambert, investigador postdoctoral en el laboratorio de Lavilla y coautor del artículo, "cumplen los requisitos de la química médica para las moléculas con fines terapéuticos". Además los heterociclos son estructuras relativamente rígidas (como piezas de puzzle en 3 dimensiones) lo que las convierte en más adecuadas y rentables en términos de energía para encajar con la diana biológica. La investigación sobre nuevas MCR basadas en la química de los heterociclos está dando hoy en día una gran cantidad de moléculas bioactivas con una complejidad igual o incluso superior a la de muchos compuestos naturales o sintéticos.

Sobre los hits -los productos iniciales con propiedades bioactivas obtenidos en laboratorios de investigación-, se inicia el ciclo de refinamiento estructural hasta llegar al fármaco final. "Todo el desarrollo químico suele durar de tres a cinco años de trabajo, de modo que acortar las etapas iniciales de síntesis es vital para agilizar y abaratar todo el proceso", apunta Lavilla.

Fármacos de hoy y del futuro

La metodología basada en MCR se ha aplicado masivamente a procesos de descubrimiento de fármacos, hay diversos productos en el mercado fruto de esta técnica y miles de candidatos en fase de desarrollo. En el mercado existen ya bloqueadores del calcio antihipertensivos, como la amilodipina o la nifedipina, y anestésicos locales, como la xylocaína.

Asimismo, las MCRs se aplican a la síntesis rápida, barata y sostenible de fármacos con estructuras complejas, como el crivixan, un antiviral usado contra el virus del sida, para inhibidores de la acción de la trombina que disminuyen los riesgos de trombos coronarios, e incluso alguna síntesis del antitumoral eictenascidina (yondelis®) se inicia con una reacción MCR.

Pero las moléculas obtenidas por MCR no son sólo la base de futuros fármacos sino que además pueden ser útiles como herramientas de investigación biológica. Cuando en el laboratorio dan con una sustancia con una conectividad interesante, se realizan ensayos para comprobar su actividad biológica y con frecuencia se descubre que ejerce una función biológica determinada. Es el ejemplo del Monastrol. Durante los ensayos para descubrir su función se vio que inhibía una proteína motora responsable de la división celular desconocida hasta el momento, la EG5. Este compuesto bioactivo, además de revelarse útil como herramienta biológica, podría desarrollarse en un futuro como fármaco antitumoral para frenar la proliferación de células malignas pero, hoy por hoy, todavía es tóxico.

"Como laboratorio de investigación básico, nuestro interés se centra en encontrar nuevos tipos de reactividad, analizar cómo se produce la reacción – la mecanística-, descubrir la estructura molecular del nuevo compuesto y dotar a los biólogos de nuevos compuestos bioactivos con aplicación potencial como sondas biológicas", explica Isambert. "Nuestro laboratorio trabaja en las primeras fases del largo camino hacia el desarrollo de un nuevo fármaco. Hacemos química pura, pero siempre con la mirada puesta en la química biomédica y en constante colaboración con grupos de biología y medicina", puntualiza Lavilla.

Artículo de referencia
Heterocycles as Key Substrates in Multicomponent Reactions: The Fast Lane towards Molecular Complexity. Nicolas Isambert and Rodolfo Lavilla
Chemistry a European Journal (2008). Doi: 10.1002/chem.200800473