Mejor que la hormona natural

Desde hace varias décadas, la industria farmacéutica está interesada en obtener péptidos análogos –moléculas similares con propiedades mejoradas- de la hormona natural somatostatina. Esta hormona y dos compuestos análogos más -octreotide y lanreotide- se emplean como fármacos en el tratamiento de diversos tipos de neoplasias –como el cáncer de tiroides, páncreas o próstata-, en enfermedades relacionadas con la hormona del crecimiento –por ejemplo en el gigantismo- y en hemorragias digestivas. Un equipo de investigadores del IRB Barcelona, liderados por Antoni Riera (Universidad de Barcelona) y Maria Macias (Profesora de Investgación ICREA), en colaboración con la empresa BCN Peptides, ha diseñado un péptido diez veces más estable en sangre que la hormona natural y más activo que los dos análogos disponibles en el mercado. El éxito del diseño se encuentra en la substitución de dos aminoácidos de la secuencia natural por dos aminoácidos no naturales. Angewandte Chemie, la segunda revista de química en índice de impacto, ha publicado el artículo en edición avanzada digital y lo ha seleccionado como destacado para la portada de la edición de febrero.

“El uso de la hormona natural tiene dos inconvenientes: se degrada rápidamente en el organismo, entre dos y tres minutos, y tiene un espectro de actividad muy amplio. Por eso es importante desarrollar compuestos más estables y más selectivos en su función cuando se pretenden corregir ciertas enfermedades sin afectar al normal funcionamiento activado por la hormona natural. Lo que hemos obtenido en el laboratorio es un péptido que cumple con los dos objetivos”, explica Antoni Riera, jefe del Laboratorio de Síntesis Asimétrica del IRB Barcelona donde se ha sintetizado el nuevo compuesto. “Además podría convertirse rápidamente en fármaco porque este tipo de péptidos no suelen tener problemas de toxicidad” añade el investigador.

El trabajo de los doctores Riera y Macias aporta además, por primera vez, datos estructurales sobre una de las muchas conformaciones que tiene la somatostatina natural. Esta proteína adapta su estructura dependiendo de la función que desarrolla y que está determinada por su interacción con los distintos receptores (en la actualidad, se conocen cinco). Estas múltiples conformaciones imposibilitan la obtención de una única estructura ni en solución ni usando técnicas de difracción de rayos X. “A través de la resolución de la estructura de los compuestos sintetizados y su comparación con los datos de la hormona natural”, explica Maria Macias, jefa del Laboratorio de Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear de Proteínas, “hemos podido aproximarnos a la conformación activa de la somatostatina en su interacción con uno de los receptores, en concreto el SSTR2”. Para los autores del trabajo tanto la innovación en la síntesis química del compuesto como la nueva aproximación estructural combinada con ensayos funcionales permiten un diseño más racional de compuestos análogos de péptidos naturales y abren nuevas vías para diseñar análogos que interaccionen con otros receptores.

El primer firmante del artículo es el estudiante de doctorado del IRB Barcelona, Pablo Martín–Gago, y ha involucrado a otros diez investigadores, entre los que se encuentran tres científicos de la empresa BCN Peptides SL y tres de la universidad de Alcalá de Henares.

Artículo de referencia

Fine-tuning the π-π Aromatic Interactions in Peptides: Somatostatin Analogues Containing Mesityl Alanine.

Martín-Gago P, Gomez-Caminals M, Ramón R, Verdaguer X, Martin-Malpartida P, Aragón E, Fernández-Carneado J, Ponsati B, López-Ruiz P, Cortes MA, Colás B, Macias MJ, Riera A.

Angew Chem Int Ed Engl. 2012 Jan 5. doi: 10.1002/anie.201108928. [Epub ahead of print]