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Como aproximación a la medicina personalizada, el trabajo propone el sensor HMCES de daños en el ADN como objetivo para tratar algunos de los tipos más agresivos de tumores de pulmón.
Los resultados se han publicado en la revista científica PLOS Biology.
En el cáncer, la medicina personalizada aprovecha particularidades genéticas de un tumor individual para encontrar sus vulnerabilidades y combatirlo. Muchos tumores presentan un mayor número de mutaciones debido a un mecanismo de defensa antiviral, el sistema APOBEC, que puede dañar accidentalmente el ADN y provocar mutaciones.
Investigadores del IRB Barcelona liderados por el Dr. Travis Stracker y el Dr. Fran Supek han descubierto que la enzima HMCES es el talón de Aquiles de algunos tumores de pulmón, concretamente el de aquellos que presentan un mayor número de mutaciones causadas por el sistema APOBEC.
"Hemos descubierto que el bloqueo del HMCES es muy perjudicial para las células con el sistema APOBEC activado (que son muchas de las células de cáncer de pulmón), pero no tanto para aquellas en las que no está activado (como suele ocurrir en las células sanas)", explica el Dr. Supek, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Genome Data Science del IRB Barcelona.
"Además de mostrar especificidad para las células cancerosas, el HMCES es potencialmente abordable mediante fármacos, por lo que es un buen candidato para futuros tratamientos contra el cáncer de pulmón", añade el Dr. Stracker, antiguo jefe de grupo en el IRB Barcelona, que ahora trabaja en el Instituto Nacional del Cáncer (NIH/NCI) en Estados Unidos.
Un enfoque multidisciplinar para comprobar la mejor estrategia
El estudio, en el que colaboran dos grupos de investigación que trabajan en diferentes disciplinas, comprende un enfoque tanto computacional como experimental. Se realizaron experimentos de cribado genético mediante CRISPR/Cas9 en varios tipos de líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón humano.
"Estos experimentos permiten estudiar los efectos de eliminar cada gen individualmente de las células cancerosas y podemos, así, ver si el cáncer puede tolerar este cambio", dicen Dr. Josep Biayna y la Dra. Isabel Garcia Cao, investigadores del IRB Barcelona y autores primero y segunda del artículo. Se analizaron también estadísticamente datos anteriores de cribados genéticos CRISPR realizados por otros laboratorios y confirmaron los resultados experimentales.
Una niebla de mutaciones causada por un sistema de defensa
Cuando las células perciben un desajuste en su ADN, inician un proceso de reparación del ADN para preservar la información genética. Sorprendentemente, esta reacción puede acoplarse a las enzimas APOBEC, utilizadas habitualmente por las células humanas para defenderse de los virus y que tienen un papel importante en la lucha contra la hepatitis y el VIH. Este mecanismo fue descrito previamente por el laboratorio de Genome Data Science e indica que, en algunos casos, cuando las enzimas APOBEC y el proceso de reparación del ADN están activos simultáneamente, APOBEC secuestra la reparación del ADN, generando así la niebla de mutaciones.
Superar la evolución del cancer
Los cánceres en fase avanzada pueden acumular muchas de mutaciones en su ADN, lo cual puede hacer que el cáncer se vuelva más agresivo o resistente al tratamiento. Muchas de estas mutaciones pueden ser causadas por APOBEC, que acelera la evolución del tumor. Por lo tanto, la eliminación de las células cancerosas que activan APOBEC debería frenar la evolución del tumor y evitar que adquiera nuevas mutaciones peligrosas.
Este trabajo ha sido financiado por el ERC Starting Grant "HYPER-INSIGHT", concedido al Dr. Fran Supek, investigador ICREA y joven investigador de la EMBO, la beca Severo Ochoa concedida al IRB Barcelona por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y el NIH/NCI.
Artículo de referencia:
Josep Biayna, Isabel Garcia-Cao, Miguel M. Álvarez, Marina Salvadores, Jose Espinosa-Carrasco, Marcel McCullough, Fran Supek and Travis H. Stracker
Loss of the abasic site sensor HMCES is synthetic lethal with the activity of the APOBEC3A cytosine deaminase in cancer cells
PLOS Biology (2021) DOI: 10.1101/2021.02.05.429803
IRB Barcelona
El Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) trabaja para conseguir una vida libre de enfermedades. Desarrolla una investigación multidisciplinar de excelencia para curar el cáncer y otras enfermedades vinculadas al envejecimiento. Establece colaboraciones con la industria farmacéutica y los principales hospitales para hacer llegar los resultados de la investigación a la sociedad, a través de la transferencia de tecnología, y realiza diferentes iniciativas de divulgación científica para mantener un diálogo abierto con la ciudadanía. El IRB Barcelona es un centro internacional que acoge alrededor de 400 científicos de más de 30 nacionalidades. Reconocido como Centro de Excelencia Severo Ochoa desde 2011, es un centro CERCA y miembro del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
