Desvelando los secretos del envejecimiento y el cáncer: Entrevista al Dr. Mate Maus, alumni del IRB Barcelona

Nacido en Hungría en 1981, el Dr. Mate Maus se graduó en Ciencias de la Vida por la Universidad Eötvös Loránd en 2006, y se doctoró en Inmunología por la misma universidad en 2010. 

Tras un período de 5 años como investigador postdoctoral en la New York University (NYU), en 2017 se incorporó como como investigador postdoctoral en el laboratorio de Plasticidad Celular y Enfermedades del IRB Barcelona, dirigido por el Dr. Manuel Serrano. 

En enero de 2023 se incorporó en el Instituto de Oncología Vall d'Hebron (VHIO), donde lidera el laboratorio de Envejecimiento y Cáncer. 

"El IRB Barcelona alberga mentes excepcionalmente brillantes que, colaborando, han creado un entorno idóneo para jóvenes científicos que se atrevan a concebir grandes ideas".

Mate, háblanos del laboratorio de Envejecimiento y Cáncer que diriges en el VHIO.

El grupo, que actualmente cuenta con tres estudiantes de doctorado, un lab manager y un estudiante de máster, fue creado en enero de 2023 com una generosa aportación inicial del VHIO. 

En el laboratorio estudiamos los cambios metabólicos que acontecen con el envejecimiento y su relación con el desarrollo del cáncer. 

El microambiente celular es esencial para la progresión de las células cancerosas. Utilizamos tecnología de vanguardia, modelos de ratón "in vivo", tanto de cáncer como de envejecimiento, así como muestras humanas de pacientes que padecen cáncer para estudiar cómo el envejecimiento del microambiente tisular favorece la malignidad e inhibe la inmunidad antitumoral.

Nuestra misión es poner la investigación sobre el envejecimiento al servicio de la práctica oncológica mediante el desarrollo de tecnologías novedosas e innovadoras que tengan la capacidad de identificar y de dirigirse a las alteraciones relacionadas con la edad en el microambiente tisular que promueven las malignidades.

Cuando acabaste el doctorado en Hungría, ¿cómo surgió tu primer posdoctorado en Estados Unidos?

Durante el doctorado, mi departamento adquirió un microscopio confocal, lo que supuso un cambio importante para mí, porque que ya era posible observar los eventos pequeños que tenían lugar en una célula y captar imágenes de células vivas. 

Empecé a experimentar y observé que a medida que las células aumentaban la señalización de calcio, su forma cambiaba. Estos cambios en la morfología me fascinaron, así que comencé a explorar la biología detrás del proceso, y publiqué un pequeño artículo al respecto. 

Este hecho llamó la atención del Dr. Stefan Feske, de la New York University (NYU), quien en 2011 me invitó a incorporarme a su grupo. 

¿Qué estudiaste en su grupo?

Me centré en pacientes que tenían inmunodeficiencias heredadas, en los cuales las células inmunitarias, por razones desconocidas, no lograban protegerles de las infecciones o el cáncer. 

Un rasgo común entre estos pacientes era que todos ellos habían heredado mutaciones en la maquinaria de señalización de calcio. La señalización de calcio desempeña un papel vital para las células, similar a cómo funcionan los nervios en el cerebro, transmitiendo información procedente del mundo exterior para permitir que se den respuestas celulares. 

A través de una serie de estudios, descubrimos que el componente de señalización de calcio ausente en estos pacientes inmunodeficientes transmitía señales cruciales de crecimiento metabólico a las células inmunitarias. Al igual que los músculos en los atletas, las células inmunitarias requieren un mayor consumo de nutrientes cuando afrontan un reto. 

Sin embargo, en ausencia de este elemento de señalización, las células inmunitarias fallan en su capacidad para satisfacer las demandas metabólicas de la multiplicación y no pueden combatir los virus o el cáncer. 

A pesar de reconocer a los invasores, las células inmunitarias de los pacientes que estudiamos no respondían adecuadamente porque no podían interpretar las señales que impulsaban su crecimiento.

¿Y qué motivó que vinieras desde Estados Unidos a España?

En 2016, mi pareja y yo decidimos que estábamos listos para intentar formar una familia y que, por lo tanto, era hora de regresar a Europa. Mi pareja consiguió un trabajo en Madrid. De modo que empecé a explorar los grupos de investigación en Madrid, y me dirigieron al Dr. Manuel Serrano, un científico brillante que en aquel entonces trabajaba en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) -me mudé con él de allí al IRB Barcelona en 2017). Me puse en contacto con él y conversamos por correo electrónico, tras lo cual me invitó a unirme a su laboratorio. 

Con el Dr. Serrano, comencé a trabajar en el metabolismo del envejecimiento y en cómo conduce a enfermedades fibrosantes. 

¿Qué son las enfermades fibrosantes?

Uno de cada tres individuos morirá debido a trastornos fibrosos. La fibrosis ocurre cuando la señal de apagado para la reparación del tejido queda bloqueada. Como consecuencia, las células funcionales en un órgano son reemplazadas progresivamente por tejido cicatricial en un intento de reparar el órgano que finalmente presenta anomalías, lo que, en última instancia, conduce a disfunción orgánica. 

La fibrosis puede manifestarse de muchas formas y contribuye a ataques cardíacos, enfermedad renal, aterosclerosis, esteatosis hepática y muchas otras afecciones. Descubrimos que, por razones no del todo entendidas, los órganos fibrosos acumulan mucho hierro. 

Encontramos que esta acumulación mantiene la inflamación y promueve la fibrosis. Nuestros datos sugieren que la acumulación de hierro puede ser un nuevo objetivo prometedor para herramientas diagnósticas y terapéuticas innovadoras en enfermedades fibrosas.

Llegados a este punto, tenemos que felicitarte por ese descubrimiento y por tu reciente publicación en Nature Metabolism (diciembre de 2023). ¿De qué trataba?

Describimos el papel fundamental de la acumulación de hierro en el desarrollo de enfermedades fibrosas, responsables del 30-40% de las muertes en los países desarrollados. 

Estudiamos la relación entre la acumulación de hierro, la senescencia (una fase en la que las células ni se dividen ni mueren) y el Fenotipo Secretor Asociado a Senescencia (SASP) - un sistema de comunicación en células envejecidas que las lleva a liberar moléculas dañinas.

Demostramos el potencial de la detección de hierro mediante resonancia magnética (MRI) para la evaluación no invasiva de la carga fibrosa en pacientes con fibrosis renal. 

También descubrimos el potencial de compuestos químicos capaces de eliminar el hierro acumulado, como la deferiprona (un medicamento aprobado clínicamente), para prevenir la fibrosis, apuntando así a un nuevo enfoque para el tratamiento de enfermedades fibrosas.

Volvemos al concepto de "envejecimiento" (y también enfermedad), que es parte del nombre de tu grupo...

Para muchas enfermedades, muchas de las cuales son no comunicables, la edad es de lejos el mejor predictor. Sin embargo, sigue siendo esquiva la unanimidad sobre la causa fundamental del envejecimiento. 

Hay muchas teorías cada una con su propia validez. Una línea de pensamiento es que el número de células dañadas (células senescentes) aumenta con el envejecimiento hasta tal punto que supera la capacidad de reparación. 

Los defensores de esta teoría proponen que eliminar estas células dañadas podría rejuvenecer el organismo y potencialmente alargar la vida. 

Por otro lado, hay otra corriente de pensamiento que sostiene que el envejecimiento se origina en el olvido celular, lo que conduce a un declive gradual en la función celular y, por lo tanto, dificulta la salud general del organismo. 

Quienes defienden esta visión, abogan por la reprogramación celular, un proceso destinado a restablecer o reescribir la memoria celular, como una vía potencial para prolongar la vida. 

Los conocimientos obtenidos de la biología evolutiva y los estudios comparativos de la longevidad de las especies insinúan consistentemente hacia la noción de que la longevidad máxima puede estar codificada en nuestros genes. 

Estas investigaciones revelan consistentemente que las longevidades más largas se correlacionan con mecanismos mejorados para salvaguardar y reparar el ADN dañado. Estos estudios sugieren un alcance limitado para la extensión de la vida humana sin interferir en la integridad genómica.

¿Qué piensas sobre el creciente interés público en el "antienvejecimiento" y la posibilidad de prolongar la vida humana?

Comprendo y comparto el deseo natural de vivir una vida larga y saludable. Una pregunta interesante es si hemos extendido la esperanza de vida a nivel poblacional y qué hemos logrado realmente. Las estadísticas muestran que la esperanza de vida promedio ha aumentado drásticamente en el último siglo, pero la longevidad máxima no lo ha hecho. 

Las personas más longevas tienen la misma edad ahora que hace 100 años... Entonces, esta observación sugeriría que hay ciertas limitaciones para la longevidad. Desde una perspectiva evolutiva, todos los organismos están sujetos a una sola presión, es decir, la reproducción, de tal manera que el número de descendientes vivos debe ser igual o superior al número de individuos que mueren. 

¿Qué postula esta teoría?

El biólogo evolutivo brasileño-británico Peter Medawar (1915–1987) postuló que el envejecimiento no evoluciona en beneficio de la especie, sino que más bien evoluciona porque una vez que los individuos transmiten con éxito su información genética a su descendencia, las presiones evolutivas dejan de actuar sobre ellos. 

En resumen, no hay presión selectiva sobre el genoma de las especies para mantener el funcionamiento más allá de la edad de fertilidad. En consecuencia, al salir de la fertilidad, comienza el proceso de envejecimiento. 

La hipótesis de Medawar recibió apoyo empírico a través de sus experimentos con la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. Al retrasar su reproducción hasta más tarde en la vida, logró producir moscas longevas. 

Este cambio genético de individuos de vida corta a vida larga puede ocurrir en unas pocas generaciones, como lo demuestran las especies de peces estrechamente relacionadas que habitan lagos africanos que experimentan períodos de sequía periódicos. 

Estas especies de peces muestran diferencias extremas en la expectativa de vida, con el inicio del envejecimiento determinado por la duración de la disponibilidad de agua en sus respectivos hábitats. 

Resulta curioso que, cuando se llevan a entornos de laboratorio, estos peces mantienen su esperanza de vida, lo que sugiere que si bien su esperanza de vida estaba determinada por el período de fertilidad que su entorno permite, se codificó en sus genes.

Entonces, es interesante considerar lo siguiente: si Medawar tiene razón, tener hijos a edades más avanzadas (lo cual es una tendencia creciente en los países desarrollados) prolongaría la vida humana, y en última instancia, este proceso evolutivo seleccionaría individuos humanos longevos.

¿Cuáles crees que serán los avances en tu campo de investigación en los próximos 10 años?

Creo que una de las preguntas apremiantes gira en torno a comprender la interacción entre el envejecimiento y las células precancerosas. Gracias a los significativos avances en tecnología de secuenciación durante la última década, hemos descubierto que las células que albergan mutaciones cancerosas son frecuentes y están presentes en todos nosotros. 

Sin embargo, la mayoría de nosotros por suerte no desarrollamos cáncer, y si lo hacemos, lo hacemos más tarde en la vida. Estas revelaciones desafían nuestra visión tradicional del cáncer únicamente como una enfermedad impulsada por mutaciones genéticas. 

Nos obligan a pensar en la interacción entre el microambiente que rodea a una célula y el genotipo que lleva. Esta disciplina emergente integra el estudio del cáncer con el envejecimiento, ofreciendo conocimientos profundos que podrían revolucionar el tratamiento y el diagnóstico del cáncer. 

En lugar de dirigirse únicamente a las células cancerosas, este nuevo enfoque implica abordar el microambiente celular, potencialmente incluso antes de que se manifieste el cáncer. Modular este microambiente de diversas maneras presenta vías prometedoras para la práctica oncológica, ofreciendo esperanza de tratamientos más efectivos y personalizados. De hecho, este es precisamente el enfoque de investigación dentro de mi grupo.

Regresemos a tu época en el IRB Barcelona. ¿Cómo contribuyó a avanzar en tus intereses de investigación?

El IRB Barcelona alberga algunas mentes excepcionalmente brillantes que, juntas, han creado un entorno ideal para jóvenes científicos que se atrevan a pensar en grande. Para que las grandes ideas arraiguen, también se necesita el suelo adecuado, gran parte del cual en biomedicina tiene que ver con el acceso a tecnologías básicas. 

Mi investigación nunca habría sido posible sin el fantástico trabajo del Instituto de Patología Molecular de Barcelona, dirigido por la Dra. Neus Prats, la Unidad de Bioinformática, dirigida por la Dra. Camille Stephan-Otto Attolini, y la plataforma de Genómica Funcional, dirigida por el Dr. Freddy Miguel De Oliveira.

¿Sigues en contacto con el IRB Barcelona y, si es así, de qué forma?

Vuelvo regularmente al IRB Barcelona, en parte porque mi nuevo laboratorio tiene colaboraciones en marcha allí y porque, gracias al programa de Alumni, ¡puedo utilizar algunos de los servicios centrales del Instituto! También vuelvo regularmente porque hay mucha gente allí a la que aprecio o admiro directamente.

¿Guardas algún recuerdo especial del IRB Barcelona?

Mis años en el IRB Barcelona, bajo la mentoría del Dr. Manuel Serrano, fueron innegablemente transformadores en muchos aspectos. Durante ese período, me convertí en padre, un milagro por el que estoy inmensamente agradecido. 

En general, el tiempo que pasé en el IRB Barcelona coincidió con un período en el que me volví una persona más tranquila. La meditación tuvo un papel vital en este proceso.

Desde una perspectiva profesional, encontré mi ciencia bajo la mentoría del Dr. Serrano y esto hubiera sido imposible sin el apoyo de las plataformas científicas, las tecnologías y seguridad laboral del IRB Barcelona. Estoy muy agradecido por todo ello.