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- Investigadores del IRB Barcelona y del Hospital Infantil Sant Joan de Déu han desarrollado con éxito modelos de Drosophila que expresan el oncogén EWS-FLI en distintos niveles, superando desafíos de toxicidad anteriores y permitiendo un estudio detallado de las vías oncogénicas del sarcoma de Ewing.
- El trabajo, publicado en Open Biology, abre la vía para acelerar el desarrollo de terapias dirigidas para el sarcoma de Ewing.
Un innovador estudio en el que se ha utilizado Drosophila melanogaster como organismo modelo aporta nuevos conocimientos sobre el sarcoma de Ewing, el segundo cáncer de huesos pediátrico más común.
Esta investigación, que acaba de publicarse en Open Biology, representa un importante paso adelante en la comprensión de la compleja dinámica de esta agresiva malignidad.
El sarcoma de Ewing, un cáncer que surge en huesos o tejidos blandos, ha representado durante mucho tiempo un desafío para la comunidad investigadora debido a las limitaciones de los modelos animales existentes. El principal obstáculo ha sido la extrema toxicidad de EWS-FLI, el oncogén que provoca la enfermedad.
Dicha toxicidad suele provocar la muerte celular cuando se expresa EWS-FLI, lo que dificulta el establecimiento de modelos de investigación viables.
En respuesta a este desafío, un trabajo colaborativo entre investigadores del equipo del Dr. Cayetano González, del IRB Barcelona, y el Dr. Jaume Mora, del Hospital Infantil Sant Joan de Déu de Barcelona, se centró en desarrollar un modelo de Drosophila para el sarcoma de Ewing.
Esta colaboración condujo al descubrimiento de una variante mutante del oncogén humano que evitó el problema de la toxicidad y permitió demostrar que las principales vías oncogénicas desencadenadas por EWS-FLI en células del sarcoma de Ewing humano pueden reproducirse de manera realista en modelos de moscas genéticamente modificadAs (Molnar et al., 2020). Sin embargo, la búsqueda de un modelo de estudio de Drosophila basado en la expresión EWS-FLI no modificada permaneció abierta.
"El sarcoma de Ewing es el segundo cáncer de huesos más común en pediatría y hasta el momento no existe un tratamiento específico para esta enfermedad. Esto es lo que motiva gran parte del esfuerzo de investigación para desarrollar un modelo animal que permita estudiar la enfermedad", afirma Serena Mahnoor, estudiante de doctorado del IRB Barcelona y primera autora del estudio.
En este nuevo estudio, a través de estrategias innovadoras, el equipo de investigación afrontó este desafío y logró generar una serie de modelos de moscas que expresan EWS-FLI en diferentes niveles, lo que aportó una herramienta matizada para estudiar los efectos del oncogén.
Este avance ha permitido al equipo científico investigar la relación entre los niveles de proteína EWS-FLI y sus funciones esenciales. En particular, se descubrió que diferentes funciones de EWS-FLI muestran cinéticas distintas en relación con la concentración de proteínas.
Este hallazgo se alinea con las observaciones de los tumores del sarcoma de Ewing en humanos, en lo cuales se sabe que los niveles de EWS-FLI varían significativamente entre las células dentro del mismo tumor, lo que lleva a diversas respuestas celulares.
El desarrollo de estos modelos de Drosophila ofrece una valiosa herramienta para estudiar las consecuencias de los diferentes niveles de EWS-FLI, lo que refleja la heterogeneidad que se observada en los tumores humanos. Esta herramienta de investigación tiene el potencial de acelerar la búsqueda de terapias específicas, abordando una necesidad crítica en el tratamiento del sarcoma de Ewing.
Actualmente, el tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing se limita a cirugía, radioterapia y quimioterapia. La falta de terapias dirigidas, junto con bajas tasas de supervivencia a largo plazo para pacientes con enfermedad metastásica y recidivante, subraya la urgencia de esta investigación.
A medida que este modelo de Drosophila continúa perfeccionándose y estudiándose, puede proporcionar información crucial sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la progresión del sarcoma de Ewing, así como nuevas vías para la detección de fármacos en un organismo vivo.
Este trabajo ha contado con el apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación y una subvención respaldada por fondos del Programa de Investigación e Innovación Horizon 2020 de la Unión Europea.
Artículo de referencia:
Human EWS-FLI protein levels and neomorphic functions show a complex, function-specific dose–response relationship in Drosophila.
Serena Mahnoor, Cristina Molnar, Diego Velázquez, Jose Reina, Salud Llamazares, Jan Peter Heinen, Jaume Mora and Cayetano Gonzalez.
Open Biology.
IRB Barcelona
El Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) trabaja para conseguir una vida libre de enfermedades. Desarrolla una investigación multidisciplinar de excelencia para curar el cáncer y otras enfermedades vinculadas al envejecimiento. Establece colaboraciones con la industria farmacéutica y los principales hospitales para hacer llegar los resultados de la investigación a la sociedad, a través de la transferencia de tecnología, y realiza diferentes iniciativas de divulgación científica para mantener un diálogo abierto con la ciudadanía. El IRB Barcelona es un centro internacional que acoge alrededor de 400 científicos de más de 30 nacionalidades. Reconocido como Centro de Excelencia Severo Ochoa desde 2011, es un centro CERCA y miembro del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
