Descubiertos factores hereditarios que aumentan la probabilidad de desarrollar mutaciones que conducen al cáncer

 En un individuo, las mutaciones se producen en varios de sus tejidos y órganos. Las denominadas “mutaciones somáticas” se producen en aquellas células que no tienen descendencia y que, por tanto, no son transmitidas a las generaciones siguientes. 

Estas mutaciones son consecuencia de un gran número de factores, como por ejemplo la edad y el tabaquismo. Constituyen la principal causa del cáncer y también intervienen en otras enfermedades.

Un estudio liderado por los investigadores ICREA Dr. Fran Supek del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y Dr. Ben Lehner del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha revelado los rasgos genéticos hereditarios que predisponen a los individuos a la aparición de determinados tipos de mutaciones somáticas en sus tejidos. 

Las personas con mayores tasas de mutación en un órgano son más propensas a acumular mutaciones en genes cancerígenos esenciales que pueden aumentar el riesgo de formación de tumores.

En estudios anteriores, los investigadores describieron los mecanismos hereditarios que predisponen a los individuos al cáncer, a pesar de que muchos tumores no tienen una explicación genética clara. Es concebible considerar que el riesgo de cáncer sea el resultado de cambios en el espectro de los diferentes tipos de mutaciones somáticas, una causa común de cáncer.  

"En este estudio exhaustivo comprobamos si los diferentes tipos de cambios en el ADN observados en los tumores estaban asociados a variantes heredadas en muchos genes diferentes. Desarrollamos una metodología que nos ha permitido identificar 42 genes que están relacionados con 15 mecanismos celulares diferentes y que afectan al riesgo de distintos tipos de mutaciones somáticas. Esto podría ayudar a explicar los riesgos de predisposición al cáncer", explica el Dr. Mischan Vali Pour, que dirigió el estudio mientras era estudiante de doctorado en los laboratorios del Dr. Lehner y del Dr. Supek.  

"Aunque antes se conocían algunos ejemplos de genes responsables de cambiar los patrones de mutaciones somáticas (como los genes BRCA, que predisponen al cáncer de mama y de ovario, y los genes del síndrome de Lynch, que predisponen al cáncer de colon), ahora encontramos muchos otros genes que pueden afectar de forma similar a la acumulación de mutaciones somáticas", explica el Dr. Fran Supek, jefe del Laboratorio de Genome Data Science del IRB Barcelona.

Futuros trabajos basados en este estudio podrían contribuir a evaluar el riesgo hereditario de que un paciente desarrolle un tipo específico de cáncer y, por tanto, a personalizar su programa de prevención y/o a detectar la enfermedad en sus primeras fases. Además, los tratamientos para el cáncer podrían personalizarse a través de las firmas mutacionales somáticas, como ha demostrado otro estudio reciente del IRB Barcelona.


Inestabilidad genómica y riesgo de cáncer

La mayoría de los mecanismos implicados en la generación de mutaciones están relacionados con defectos en la reparación del ADN dañado. Esto da lugar a un fenómeno conocido como “inestabilidad genómica”, que reduce el tiempo necesario para la aparición de las 2 a 10 mutaciones en los genes impulsores del cáncer que suelen ser necesarias para el desarrollo de un tumor.

Además, cada uno de los mecanismos identificados provoca diferentes tipos de mutaciones o lo hace en diferentes áreas del genoma y puede, por tanto, estar relacionado con el cáncer que surge en órganos concretos.

Métodos estadísticos y de aprendizaje automático

Para realizar estas predicciones, los investigadores desarrollaron una metodología basada en la genómica estadística y en un modelo de aprendizaje automático -la llamada red neuronal "Autoencoder"- con capacidad para encontrar patrones en datos complejos. En el estudio se analizaron 11.000 secuencias del genoma de pacientes de cáncer de ascendencia europea. 

Una de las limitaciones del estudio es la gran variabilidad de los factores hereditarios relacionados con las mutaciones somáticas y la relativamente baja prevalencia de cada uno de estos factores por separado. El número de secuencias genómicas disponibles limita la capacidad de detectar vínculos entre genes y mutaciones. El acceso a un mayor número de datos genómicos de pacientes de cáncer de ascendencia no europea podría conducir a nuevos hallazgos.

"A medida que se disponga de más datos genéticos, es probable que se encuentren otros factores genéticos que predispongan a la mutagénesis del cáncer. En lo que respecta a las variantes genéticas “raras” que hemos considerado aquí, a pesar de que cada una de ellas está presente en solo unos pocos individuos, son, en conjunto, bastante importantes en la configuración de los genomas del cáncer y posiblemente en el riesgo de cáncer", concluye el Dr. Ben Lehner, jefe del laboratorio de Genetic Systems y coordinador del programa de Systems Biology del CRG.

Este trabajo ha recibido financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, del Consejo Europeo de Investigación (European Research Council, ERC), del programa europeo Horizon 2020, de la Fundación Bettencourt Schueller, del Fondo de Investigación AXA, de la Agencia de Gestión de Fondos Universitarios y de Investigación (AGAUR, Generalitat de Cataluña), del programa YIP de la EMBO, del Premio Centro de Excelencia Severo Ochoa y del Programa CERCA (Generalitat de Cataluña).


Artículo relacionado:

The impact of rare germline variants on human somatic mutation processes.
Mischan Vali Pour, Ben Lehner & Fran Supek.
Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-31483-1