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- La proteína p38a, que se asocia con el cáncer y otras enfermedades, adopta una estructura hasta ahora desconocida regulada por condiciones redox celulares.
- El hallazgo puede tener implicaciones a la hora de diseñar nuevos fármacos para bloquearla.
- El trabajo desarrollado por el IRB Barcelona en colaboración con la Universidad de Barcelona y la empresa Nostrum Biodiscovery, ha sido publicado en la revista Nature Communications.
La proteína p38a, una enzima clave en la regulación de diferentes funciones celulares, desempeña un papel crucial en algunas enfermedades como el cáncer, la inflamación crónica o las enfermedades neurodegenerativas. Desde su descubrimiento, diversas compañías farmacéuticas y numerosos grupos de investigación han dedicado esfuerzos considerables al desarrollo de moléculas destinadas a inhibir esta proteína, sin embargo, los resultados no han cumplido con las expectativas para poder desarrollar fármacos.
Un equipo científico liderado por la Dra. Maria Macias y el Dr. Angel R. Nebreda, ambos investigadores ICREA del IRB Barcelona, ha descubierto que la proteína p38a adopta una conformación no descrita con anterioridad. Concretamente, los investigadores han descubierto una nueva forma “oxidada”, que la proteína adoptaría de manera transitoria según el estado redox de la célula, en la que se establece un puente disulfuro. Esta nueva forma de p38a, que se ha descrito en la revista Nature Communications, no permite la unión con activadores ni con sustratos por lo que no es capaz de realizar las funciones características de esta quinasa. Se trata de un proceso reversible, y la función de la proteína se recupera en condiciones reductoras.
“La identificación de una nueva forma de p38a podría explicar las dificultades previas en el diseño de inhibidores efectivos de la p38a, ya que hasta ahora los estudios se habían centrado en las conformaciones reducidas. Nuestros resultados abren nuevas vías para el desarrollo de compuestos terapéuticos que modulen la actividad de p38a de forma más precisa”, explica la Dra. Macías, investigadora ICREA y jefa del laboratorio de Caracterización Estructural de Conjuntos Macromoleculares del IRB Barcelona.
Una forma oxidada y una forma reducida
Hay publicadas 357 estructuras de la proteína p38a, en la base de datos de Protein Data Bank, pero todas corresponden a su forma reducida, la única conocida hasta ahora. Esto se debe, posiblemente, a la prevalencia de condiciones experimentales que incluyen la presencia de agentes reductores en los estudios estructurales realizados.
En la forma oxidada que describe este estudio, se establece un puente disulfuro que fuerza un cambio de conformación que bloquea el acceso al punto de unión de activadores y sustratos. Así pues, esta es una nueva forma inactiva de la proteína p38a, que estaría presente en determinadas condiciones celulares.
“El estudio de quinasas en su forma oxidada resulta complejo debido a la influencia de condiciones de estrés oxidativo y la transitoriedad de estas formas en el entorno celular”, explican el Dr. Joan Pous, el Dr. Pau Martín Malpartida y el estudiante de doctorado Blazej Baginski, primeros autores del trabajo. “Sin embargo, en ellas puede residir la clave para abordarlas de manera efectiva desde un punto de vista farmacológico”, concluyen.
Un enfoque prometedor
Esta nueva forma ilustra un mecanismo de acción de p38a regulado por el estado redox celular, explicando observaciones bioquímicas descritas hasta ahora pero sin base molecular estructural.
En futuros trabajos, los investigadores se centrarán en explorar nuevas cavidades de interacción que aparecen en la forma oxidada, ya que pueden ayudar a inactivar la proteína sin intervenir en el centro catalítico, ganando así especificidad.
El trabajo ha sido desarrollado en colaboración con el laboratorio del Dr. Modesto Orozco en el IRB Barcelona y la Universidad de Barcelona, y con Nostrum Biodiscovery. El trabajo ha obtenido financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN), del Consejo Europeo de Investigación (ERC), de la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación de Cataluña (AGAUR) y de la Fundación BBVA.
PID2022-136646OB-I00 financed by MCIN/AEI/10.13039/501100011033/ FEDER, UE
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Structural basis of a redox-dependent conformational switch that regulates the stress kinase p38α
Joan Pous#, Blazej Baginski#, Pau Martin-Malpartida#, Lorena González, Margherita Scarpa, Eric Aragon, Lidia Ruiz, Rebeca A. Mees, Javier Iglesias-Fernández, Modesto Orozco, Angel R. Nebreda* & Maria J. Macias*
Nature Communications (2023) DOI: 10.1038/s41467-023-43763-5
IRB Barcelona
El Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) trabaja para conseguir una vida libre de enfermedades. Desarrolla una investigación multidisciplinar de excelencia para curar el cáncer y otras enfermedades vinculadas al envejecimiento. Establece colaboraciones con la industria farmacéutica y los principales hospitales para hacer llegar los resultados de la investigación a la sociedad, a través de la transferencia de tecnología, y realiza diferentes iniciativas de divulgación científica para mantener un diálogo abierto con la ciudadanía. El IRB Barcelona es un centro internacional que acoge alrededor de 400 científicos de más de 30 nacionalidades. Reconocido como Centro de Excelencia Severo Ochoa desde 2011, es un centro CERCA y miembro del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
