Frenen la pèrdua de neurones del cerebel en ratolins que tenen mutada la proteïna priònica cel·lular

Científics del grup de Neurobiologia del Desenvolupament i Regeneració Cel·lular de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i del grup de Bases Cel·lulars i Moleculars en Neurodegeneració i Neuroreparació de la Universitat de Barcelona (UB), han aconseguit frenar la mort de neurones del cerebel en ratolins que sobreexpressaven una forma truncada de la proteïna priónica cel·lular (PrPc). Aquesta és una proteïna ubicada a la membrana de neurones i cèl·lules glials, que participa en el control de diverses funcions bàsiques per al Sistema Nerviós, com la neurotransmissió o la proliferació cel·lular, durant el desenvolupament i en l’adult. Qualsevol alteració en aquesta proteïna té efectes fatals per a la vida d’aquestes cèl·lules nervioses.

El grup dirigit per José Antonio del Río va treballar amb ratolins que no tenien el fragment N-Terminal de la PrPc. La proteïna truncada induïa la mort massiva de neurones del cerebel, afectant greument la capacitat de mobilitat i coordinació dels ratolins, i duent-los a una mort prematura. Els investigadors han pogut analitzar els mecanismes de senyalització intracel·lular implicats en la mort neuronal induïda per aquesta forma mutada de la proteïna i han determinat que depenen de l’activació de la proteïna p53, coneguda promotora del suïcidi cel·lular o apoptosis.

José Antonio del Río i el seu grup porten 5 anys estudiant les funcions de la proteïna priònica cel·lular, la que es troba en el sistema nerviós de l’organisme de forma natural. "El què ens cal ara és determinar si la falta del domini N-terminal de la PrPc condueix a què la proteïna truncada pugui participar de forma activa en processos d’apoptosis cel·lular, es a dir, si es proapoptòtica" assenyala Del Río. Aquesta sospita es fonamenta en què la simple sobreexpressió de la PrPc completa també indueix mort cel·lular, i en conseqüència podria constituir un interruptor que activés la cadena de senyals que acaben en suïcidi cel·lular. Tot i això, els científics no saben encara quina part de la PrPc controla aquestes funcions. "Aquest tipus d’estudis ajuden a entendre millor les diferents regions funcionals de la proteïna amb el propòsit de trobar noves dianes i poder interrompre la mort neuronal. La nostra hipòtesis és que la PrPc constitueix es sí mateixa un element homeostàtic cel·lular".

Com posar fre a la mort de neurones?
El següent repte de l’equip en el mateix estudi, consistia, precisament, en aturar la degeneració del cerebel i la mort prematura dels ratolins mutats. Per fer això, van generar un triple animal transgènic: que no expressés PrPc, que tingués sobreexpressada la proteïna priònica truncada i que també sobreexpressés la proteïna bcl-2, un agent antiapoptòtic ja conegut sota un promotor neuronal.

El resultat va ser que, en la meitat dels ratolins, es va aconseguit frenar la degeneració del cerebel. Del Río valora els resultats como "esperançadors, ja que el binomi bax/bcl-2 es podria tenir en compte com diana per frenar la degeneració de neurones en altres mutacions priòniques, però com a eina complementària a d’altres estratègies. Tot i amb això ja és un èxit, perquè és la primera vegada que s’aconsegueix aturar la degeneració i la mort prematura en aquest model animal utilitzant l’expressió de bcl-2 sota un promotor neuronal."

La PrPc i les encefalopaties espongiformes transmissibles
La PrPc és la clau de les malalties neurodegeneratives denominades encefalopaties espongiformes transmissibles, la més coneguda de las quals és la malaltia de les vaques boges o les seves variants en humans com la malaltia de Creutzfeld-Jakob. L’agent causal d’aquestes malalties són prions (formes modificades de la PrPc), elements infecciosos que una vegada a l’organisme, poden interactuar amb la PrPc endògena, modificant-la i donant lloc a formes proteiques molt resistents a qualsevol tractament químic i altament tòxiques. En aquest tipus de malalties priòniques, el teixit nerviós infectat degenera adquirint una estructura, que en observació microscòpica, presenta nombroses cavitats com una esponja fruït de la mort cel·lular. Les malalties priòniques són avui en dia intractables i mortals.

"Es evident -argumenta Del Río- que a mesura que anem coneixent i entenent les funcions de la proteïna priònica cel·lular en el seu estat natural podrem assetjar la seva infectivitat, ja sigui causada per un prió o per mutacions en la proteïna".

L’estudi s’ha realitzat amb la col·laboració del Prof. Adriano Aguzzi de l’Institut de Neurolopatologia de l’Hospital de Zurich, i els resultats s’han publicat recentment a FASEB Journal, la revista oficial de la societat nordamericana de biologia experimental.

Article de referència:
Bcl-2 overexpression delays caspase-3 activation and rescues cerebellar degeneration in prion-deficient mice that overexpress amino-terminally
truncated prion
Oriol Nicolas, Rosalina Gavín, Nathalie Braun, Jesús Mariano Ureña, Xavier Fontana, Eduardo Soriano, Adriano Aguzzi, and José Antonio del Río
FASEB J. 2007 May 10; [Epub ahead of print]