Frenan la pérdida de neuronas del cerebelo en ratones que tienen mutada la proteína priónica celular

Científicos del grupo de Neurobiología del Desarrollo y Regeneración Celular del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y del grupo de Bases Celulares y Moleculares en Neurodegeneración y Neuroreparación de la Universitat de Barcelona (UB), han logrado frenar la muerte de neuronas del cerebelo en ratones que sobreexpresaban una forma truncada de la proteína priónica celular (PrPc). Esta es una proteína ubicada en la membrana de neuronas y células gliales, que participa en el control de diversas funciones básicas para el Sistema Nervioso, como la neurotransmisión o la proliferación celular, durante el desarrollo y en el adulto. Cualquier alteración en esta proteína tiene efectos fatales para la vida de estas células nerviosas.

El grupo de trabajo dirigido por José Antonio del Río trabajó con ratones a los que les faltaba el fragmento N-Terminal de la PrPc. La proteína truncada inducía la muerte masiva de neuronas del cerebelo, afectando gravemente a la capacidad de movilidad y coordinación de los ratones, y llevándoles a una muerte prematura. Los investigadores han podido analizar los mecanismos de señalización intracelular implicados en la muerte neuronal inducida por esta forma mutada de la proteína y han determinado que dependen de la activación de la proteína p53, conocida promotora del suicidio celular o apoptosis.

José Antonio del Río y su grupo llevan 5 años estudiando las funciones de la proteína priónica celular, la que se encuentra en el sistema nervioso del organismo de forma natural. “Nuestra duda ahora es determinar si la falta del dominio N-terminal de la PrPc conduce a que la proteína truncada pueda participar de forma activa en procesos de apoptosis celular, es decir, si es proapoptótica”  señala del Río. Esta sospecha se fundamenta en que la simple sobreexpresión de la PrPc completa también induce muerte celular, y en consecuencia podría constituir un interruptor que activara la cadena de señales que terminan en suicidio celular. Aún con todo, los científicos no saben todavía qué parte de la PrPc controla estas funciones. “Este tipo de estudios ayudan a entender mejor las distintas regiones funcionales de la proteína con el propósito de hallar nuevas dianas y poder interrumpir la muerte neuronal. Nuestra hipótesis es que la PrPc constituye es si misma un elemento homeostático celular”.

José A. del Río: "La PrPC podría ser el interruptor que activara la cadena de señales que terminan en suicidio celular"

¿Cómo poner freno a la muerte de neuronas?

El siguiente reto del equipo en el mismo estudio, consistía, precisamente, en detener la degeneración del cerebelo y la muerte prematura de los ratones mutantes. Para ello, generaron un triple animal transgénico: que no expresara PrPc, que tuviera sobreexpresada la proteína priónica truncada y que también sobreexpresara la proteína bcl-2, un agente antiapoptótico ya conocido bajo un promotor neuronal.

El resultado fue que, en la mitad de los ratones, se logró frenar la degeneración del cerebelo. Del Río valora los resultados como “alentadores, ya que el binomio bax/bcl-2 podría tenerse en cuenta como diana para frenar la degeneración de neuronas en otras mutaciones priónicas, pero como herramienta complementaria a otras estrategias. Aún así es un éxito, porque es la primera vez que se consigue detener la degeneración y la muerte prematura en este modelo animal empleando la expresión de bcl-2 bajo un promotor neuronal.”

"El binomio bax/bcl-2 podría tenerse en cuenta como diana para frenar la degeneración de neuronas en otros ejemplos de mutaciones priónicas"

La PrPc y las encefalopatías espongeiformes transmisibles

La PrPc es la clave de las enfermedades neurodegenerativas denominadas encefalopatías espongiformes transmisibles, la más conocida de las cuales es la enfermedad de las vacas locas (BSE), o sus variantes en humanos como la enfermedad de Creutzfeld-Jakob. El agente causal de estas enfermedades son priones (formas modificadas de la PrPc), elementos infecciosos que una vez en el organismo, pueden interactuar con la PrPc endógena, modificándola y dando lugar a formas proteicas muy resistentes a cualquier tratamiento químico y altamente tóxicas. En este tipo de enfermedades priónicas, el tejido nervioso infectado degenera adquiriendo una estructura, que en observación microscópica, presenta numerosas cavidades a modo de esponja fruto de la muerte celular. Las enfermedades priónicas son hoy en día intratables y mortales.

“Es evidente -argumenta Del Río- que a medida que vayamos conociendo y entendiendo las funciones de la proteína priónica celular en su estado natural podremos poner cerco a su infectividad, ya sea causada por un prión o por mutaciones en la proteína”.

El estudio se ha realizado con la colaboración del Prof. Adriano Aguzzi del Instituto de Neurolopatología del Hospital de Zurich, y los resultados se han publicado recientemente en FASEB Journal, la revista oficial de la sociedad americana de biología experimental.

Artículo de referencia:

Bcl-2 overexpression delays caspase-3 activation and rescues cerebellar degeneration in prion-deficient mice that overexpress amino-terminally
truncated prion
Oriol Nicolas, Rosalina Gavín, Nathalie Braun, Jesús Mariano Ureña, Xavier Fontana, Eduardo Soriano, Adriano Aguzzi, and José Antonio del Río
FASEB J. 2007 May 10; [Epub ahead of print]