Más allá del genoma: la epigenética

Desde el descubrimiento de la estructura del ADN, muchos esfuerzos científicos se han dirigido a descifrar el conjunto de instrucciones genéticas (los genes) contenidas en el genoma, su regulación durante el desarrollo y la diferenciación celular, y su contribución en el desarrollo de enfermedades.

Pero en los últimos años se ha descubierto el papel, hasta cierto punto inesperado, que juega la cromatina. La cromatina es el complejo formado por el propio ADN y las histonas, unas proteínas que se unen fuertemente al ADN, empaquetándolo en los cromosomas, y que condicionan la expresión de los genes. Las histonas “están enmascarando la información genética contenida en el ADN y regulan su expresión”, explica Ferran Azorín, investigador del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona). Azorín y Tony Kouzarides, director del Gurdon Institute (Reino Unido), son organizadores de la reunión BioMed que sobre esta temática se celebrará en la sede del IRB Barcelona con la colaboración de la Fundación BBVA. (1)

La epigenética

En las histonas está escrito el conjunto de instrucciones con el cual la cromatina regula la expresión de la información genética contenida en el ADN. El código epigenético se puede definir "como la información reguladora que no está contenida en el DNA”, detalla Azorín. Esta capa extra de instrucciones afecta a la actividad del ADN sin alterar la información genética. Y puede dar resultados diferentes aunque los genes sean los mismos.

El mejor ejemplo de esto son los gemelos idénticos, que comparten exactamente los mismos genes y que, sin embargo, no siempre desarrollan las mismas enfermedades aunque estas tengan un factor genético.

Un mismo gen puede ser activado o silenciado si el código epigenético es distinto. La información epigenética se ha comparado a veces a la clave musical con la que se interpreta una partitura: para un mismo conjunto de notas, el resultado cambia en función de la clave. El conjunto de estas instrucciones epigenéticas constituye el epigenoma.

Epigenética y cáncer

Alteraciones en el epigenoma pueden desencadenar enfermedades, como algunas formas de cáncer o síndromes como los de Angelman o el de Rett. “Descifrar y comprender el epigenoma iluminará aspectos fundamentales de la fisiología celular que nos permitirán comprender mejor el desarrollo de estas enfermedades y, posiblemente, abordar su tratamiento”, apunta Ferran Azorín. En la actualidad, está surgiendo una nueva familia de fármacos “epigenéticos”, diseñados para revertir los cambios del epigenoma que ocurren durante el desarrollo de diferentes formas de cáncer. Algunos de ellos, como los compuestos demetilantes del ADN o los inhibidores de las deacetilasas de histonas (HDAC), ya están siendo usados en el tratamiento de algunos tipos de leucemias y de cánceres de mama.

La influencia del ambiente

El epigenoma también puede aportar una valiosa información sobre cómo el ambiente influye en la actividad genética. Las diferencias físicas que se observan entre gemelos idénticos son debidas en gran parte, explica Azorín, a factores epigenéticos. Estas diferencias, que pueden responder a factores ambientales, parecen constituir la base de su diferente susceptibilidad de cada gemelo al desarrollo de enfermedades. Por ejemplo, el Wellcome Trust Sanger Institute, miembro del consorcio Human Epigenome Project (HEP) (2), ha realizado un estudio con una cohorte de gemelos que presentan diferencias en el desarrollo de la diabetes de tipo 1. Su objetivo es identificar las diferencias epigenéticas que pueden explicar por qué sólo un gemelo desarrolla la enfermedad (3).

Otros estudios señalan que la presencia de ciertos micronutrientes, como el ácido fólico o la vitamina B12, en la dieta de ratas embarazadas introducen modificaciones epigenéticas que alteran la expresión de ciertos genes (4).

El “boom” de la epigenética

“En los últimos años, hemos asistido a una verdadera explosión en el este campo”, comenta Azorín. “No pasa un día sin que se publiquen nuevos resultados científicos”. Las expectativas son grandes: los estudios epigenéticos prometen tener implicaciones directas no sólo en el ámbito de la salud y en la comprensión de la relación entre ambiente y genética, sino que también ayudarán a explicar aspectos básicos del funcionamiento de la célula. Las histonas, detalla Azorín, “son proteínas extraordinariamente conservadas y durante la evolución han fijado en la cromatina funciones cruciales ”. Las histonas están implicadas en procesos esenciales que ocurren durante el desarrollo y la diferenciación celular como, por ejemplo, el de la “memoria celular”, con la cual la progenie de una célula “recuerda” el estado epigenético que tenían en la célula madre los genes esenciales para mantener su estado diferenciado.

Otro ejemplo de su papel es el fenómeno denominado “compensación de dosis”. En los mamíferos, mientras los machos tienen un único cromosoma X, las hembras tienen dos y, por lo tanto, tienen el doble de genes del cromosoma X. Gracias a la cromatina, uno de los dos cromosomas X de las hembras se silencia a lo largo del desarrollo y, de este modo, se “compensa” su exceso. Algo similar sucede en algunos insectos aunque, en este caso, “la cromatina determina que el cromosoma X de los machos sea más activo, exactamente el doble”.

En el grupo que dirige Ferran Azorín se investigan diversos aspectos relacionados con la cromatina y su regulación. Una de las líneas de investigación estudia la presencia de variantes específicas de las histonas en diferentes regiones del cromosoma y su papel en actividades fundamentales de la célula, como por ejemplo, la segregación de los cromosomas durante la división celular (5). “Durante la división celular, la correcta segregación de los cromosomas entre las células hijas depende, en gran medida, de una estructura cromosómica concreta, el centrómero”, explica. En los centrómeros, la secuencia del ADN no está apenas conservada y difiere mucho entre especies muy cercanas evolutivamente e, incluso, entre diferentes cromosomas de una misma especie.

“La cromatina es el elemento fundamental del centrómero”, dice Azorín. “En el centrómero hay una variante de histona específica que no se encuentra en el resto del cromosoma. Esta característica se ha conservado totalmente a lo largo de la evolución, desde las levaduras hasta la especie humana”. ¿Qué función tiene esa histona? “Sabemos", dice Azorín, "que es crucial para el funcionamiento del centrómero, pero aún desconocemos el mecanismo concreto de su actuación”. Sí han podido ver que cuando la histona se localiza en otras partes del cromosoma es rápidamente degradada y que es precisamente este mecanismo de degradación el que garantiza que se localice exclusivamente en el centrómero.

Un futuro excitante

A pesar de los descubrimientos, aún se está lejos de conocer todo lo que implica el código epigenético, advierte Azorín. “Hace sólo unos diez años que hemos empezado a ser conscientes del papel regulador de la cromatina y las histonas. Aún queda mucho trabajo por hacer”.

Se sabe que la información epigenética es crucial para el correcto funcionamiento de los genes y que cada tipo de célula tiene un epigenoma característico, que cambia durante el desarrollo y el ciclo celular. Asimismo, en una misma célula, la información epigenética difiere en diferentes regiones del genoma.

Por ejemplo, ilustra Azorín, cuando se introducen genes en el ADN de una célula, suelen incorporarse de manera casi aleatoria en cualquier región del genoma y, muy frecuentemente, se acaban silenciando. La razón, explica este experto, es que “no tienen la cromatina, el ambiente “epigenético”, que habitualmente les acompaña”. Esto supone un reto para las terapias génicas que pretenden corregir la falta de determinados genes o su funcionamiento incorrecto, por medio de la introducción de una copia funcional del mismo. Por otro lado, la generación y uso de células madre también requiere la capacidad de “borrar” instrucciones epigenéticas “viejas” e imprimir “nuevas”, de manera eficaz y controlada.

En definitiva, los científicos tienen la imagen global, saben que cada gen se encuentra en un “ambiente” epigenético específico que regula su correcta expresión. Pero faltan todavía muchos detalles. ¿Cómo se establece y regula este “ambiente” epigenético? ¿Cómo se lee? ¿Cómo se hereda y cómo se borra? En el campo de la epigenética, "los próximos años serán, como mínimo, tan excitantes como lo han sido los últimos. Eso está garantizado”, afirma Azorín.

Referencias:

(1) Barcelona BioMed Conference on The Regulation of Chromatin Functions. Barcelona, Spain, 26 - 28 March 2007.

(2) Human Epigenome Project.

(3) Rakyan VK et al. DNA methylation profiling of the human major histocompatibility complex: a pilot study for the human epigenome project. PLoS Biol. 2004

(4) Weaver et al. Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring through methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life. J Neurosci. 2005 Nov 23;25(47):11045-54.

(5) O. Moreno-Moreno, M. Torras-Lort and F. Azorín. Proteolysis restricts localisation of CID, the centromere-specific histone H3 variant of Drosophila, to centromeres. Nucleic Acid Res., (advance on-line publication) (7 Nov 2006)

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