Avenç clau en autisme: descobert el paper crucial dels condensats de la proteïna CPEB4

L'autisme és una condició del neurodesenvolupament que suposa reptes per a la persona en l'adquisició d'habilitats de comunicació i d'interacció social. Al voltant del 20% dels casos estan vinculats a una mutació genètica específica, però l'origen del 80% restant, conegut com a “autisme idiopàtic”, continua sent un misteri.

Un equip científic de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), liderat pel Dr. Raúl Méndez i el Dr. Xavier Salvatella, ha identificat un mecanisme molecular que explica perquè certes alteracions a la proteïna neuronal CPEB4 estan associades a l'autisme idiopàtic.

L'estudi es basa en un treball anterior, publicat el 2018, en què es va identificar el paper clau de la proteïna CPEB4 en la regulació de les proteïnes neuronals relacionades amb l'autisme. Ja el 2018 els investigadors van observar que en persones amb autisme, es perdia un microexó específic de les neurones a la proteïna CPEB4. El treball publicat avui a la revista Nature revela per què aquest petit segment és essencial per a l'activitat de CPEB4 al cervell.

"Aquest treball aporta noves perspectives sobre com petites modificacions en proteïnes reguladores de lʻexpressió gènica poden tenir un impacte determinant en el desenvolupament neuronal, alhora que obre nous camins d’exploració per a futures teràpies", explica el Dr. Méndez, investigador ICREA i cap del laboratori de Control Traduccional de Cicle Cel·lular i Diferenciació de l’IRB Barcelona.

Condensats moleculars i regulació genètica

La regió de la proteïna CPEB4 on es troba el segment no té una estructura tridimensional ben definida. Les proteïnes amb regions desordenades poden formar condensats, que són com petites gotes dins de la cèl·lula on s'emmagatzemen silenciades molècules com els ARN missatgers (ARNm), que codifiquen per a altres proteïnes implicades en el funcionament de les neurones. Aquests condensats poden articular-se i desarticular-se en resposta a senyals cel·lulars, cosa que permet la regulació dinàmica de l'expressió genètica.

"En aquest treball descobrim que aquest microexó neuronal és essencial per mantenir l'estabilitat i la dinàmica dels condensats formats per CPEB4 a les neurones. Sense el microexó, els condensats es tornen menys dinàmics i poden formar agregats sòlids que no funcionen correctament", explica el Dr. Salvatella, investigador ICREA i cap del laboratori de Biofísica Molecular de l'IRB Barcelona.

Aquesta manca de dinamisme fa que els ARNm emmagatzemats en aquests condensats no s'alliberin quan s'estimulen les neurones, i això es tradueix en una disminució en la producció de proteïnes crucials per al desenvolupament i la funció. Entre aquests ARNm hi ha molts dels gens que anteriorment ja s'havien associat amb l'autisme.

Implicacions per al desenvolupament neuronal

La regulació correcta d'aquests gens és essencial durant el desenvolupament del cervell. Si els condensats de CPEB4 no funcionen adequadament a causa de la manca del microexó neuronal, això pot portar a alteracions en el desenvolupament neuronal que es manifesten com a símptomes d'autisme.

El mecanisme descrit explica també la complexitat de l'autisme idiopàtic i la seva naturalesa heterogènia, ja que aquest espectre inclou múltiples manifestacions i graus de severitat.

“Els nostres resultats suggereixen que, fins i tot petites disminucions en la inclusió del microexó, poden tenir efectes significatius. Això podria explicar per què algunes persones desenvolupen autisme idiopàtic sense una mutació genètica”, comenten la Dra. Carla Garcia-Cabau i la Dra. Anna Bartomeu, investigadores de l'IRB Barcelona i primeres autores del treball.

El concepte que planteja aquest treball de regulació gènica a les neurones mitjançant la formació de condensats també pot tenir implicacions en l'envelliment. Aquests condensats, amb l'ús, perden la plasticitat, és a dir, la capacitat d'articular-se i desarticular-se, i això podria impedir el funcionament correcte de les neurones i afavorir així el desenvolupament de malalties neurodegeneratives.

Possibles vies per a futures teràpies

Una dels descobriments prometedors de l'estudi és que el microexó 4 sembla funcionar "en trans", cosa que significa que podria ser possible introduir aquesta petita seqüència d'aminoàcids a les cèl·lules per restaurar parcialment la funció de CPEB4 i potencialment revertir els símptomes.

"Si bé encara estem en etapes exploratòries, aquest descobriment és esperançador i permet entreveure un possible enfocament terapèutic que restauri la funció de CPEB4," afirma el Dr. Méndez. Els investigadors destaquen que aquesta troballa encara ha de ser sotmesa a exhaustives proves experimentals, com ara estudis en models animals i la superació de múltiples barreres tècniques.

Col·laboració interdisciplinària i futur de la investigació

Aquest estudi és un exemple destacat de com la col·laboració interdisciplinària pot conduir a avenços significatius en la comprensió de condicions i malalties complexes. Mitjançant la combinació d’enfocaments de bioquímica, biologia cel·lular, biofísica i neurociència, l'equip de l'IRB Barcelona ha aconseguit desentranyar un mecanisme que podria tenir implicacions profundes per a l'autisme idiopàtic.

"És un èxit que reflecteix la fortalesa de treballar en un entorn que fomenta la interacció entre diferents disciplines", conclou el Dr. Salvatella. "Continuarem explorant aquest mecanisme i les seves implicacions, amb l'esperança que eventualment puguem traduir aquestes troballes en beneficis per a les persones amb autisme".

L'estudi representa un pas important en la comprensió dels mecanismes moleculars subjacents en l'autisme idiopàtic i en destaca la importància de les seqüències genètiques curtes en la regulació de funcions cel·lulars crítiques. Tot i que encara queda molt per investigar, els descobriments ofereixen una nova direcció per al desenvolupament de teràpies que podrien millorar la qualitat de vida de moltes persones i famílies afectades per l'autisme.

Aquest treball ha estat possible gràcies a la col·laboració de diverses institucions i científics de prestigi. Entre ells destaquem el Dr. José Lucas, del Centre de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM Severo Ochoa), del CSIC/UAM, a Madrid, i el Dr. Ruben Hervás de la Li Ka Shing Faculty of Medicine, a la Universitat de Hong Kong. A més, la investigació compta amb la participació de grups del Linderstrøm-Lang Centre for Protein Science de la Universitat de Copenhagen i de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC). També hi col·laboren el Centro de Investigación Biomédica en Red de l'Àrea de Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED) de l'Instituto de Salud Carlos III, a Madrid, el University College, a Londres, i la Universitat de Barcelona.

Aquest projecte ha comptat principalment amb el finançament de l'Agencia Estatal de Investigación (AEI) i el European Research Council (ERC).
 

Article de referència:
Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD
Carla Garcia Cabau, Anna Bartomeu, Giulio Tesei, Kai Chit Cheung, Julia Pose Utrilla, Sara Picó, Andreea Balaceanu, Berta Duran Arqué, Marcos Fernández Alfara, Judit Martín, Cesare De Pace, Lorena Ruiz Pérez, Jesús García, Giuseppe Battaglia, José J Lucas, Rubén Hervás, Kresten Lindorff Larsen, Raúl Méndez & Xavier Salvatella.
Nature (2024) DOI: 10.1038/s41586-024-08289-w