Paisatge de contactes moleculars: Com el coronavirus SARS-CoV-2 es comunica amb les cèl·lules humanes

Quines són exactament les interaccions moleculars entre el virus causant de la COVID-19 i el seu hoste humà? Com poden les nostres diferències genètiques causar diferents cursos de la malaltia? I com difereixen les variants del virus, encara emergents, en les interaccions amb l'hoste? Per arribar al fons d’aquestes preguntes, un equip internacional d’investigadors, entre els quals hi ha científics de l’IRB Barcelona, ha generat un mapa sistemàtic de contactes moleculars entre el virus del SARS-CoV-2 i el seu hoste humà.

El mapa de contactes, publicat a la revista Nature Biotechnology, revela més de 200 contactes directes proteïna-proteïna, o interaccions proteiques. El consorci internacional de científics, dirigit pel Dr. Pascal Falter-Braun, director de l'Institut Helmholtz de Biologia de Xarxes de Munic (INET) i professor de la Facultat de Biologia de la Universitat Ludwig-Maximilians (LMU) de Munic (Alemanya), va incloure equips de Canadà, Estats Units, França, Espanya i Bèlgica.

Científics del laboratori de Bioinformàtica Estructural i Biologia de Xarxes, dirigit per l'investigador ICREA Dr. Patrick Aloy, a l'IRB Barcelona, han contribuït a la feina analitzant la xarxa d'interaccions entre el virus i les cèl·lules humanes. Van descobrir que moltes proteïnes virals mostren una preferència d'unió a dominis estructurals específics, presents en una varietat de proteïnes humanes.

"Gràcies a la nostra experiència en biologia estructural, vam poder afegir una capa d´informació estructural a la xarxa de contactes, que aporta informació molt valuosa", afirma el Dr. Carles Pons, investigador associat del mateix laboratori.

"Una millor comprensió de les interaccions del virus amb les nostres cèl·lules és clau per evitar aquestes interaccions i, així, la infecció. De fet, el consorci ja ha provat amb èxit alguns compostos a aquest efecte. Els estudis posteriors se centraran ara a avaluar com la variabilitat genètica dels hostes humans afecta aquestes interaccions”, explica el Dr. Aloy.

A diferència dels estudis anteriors a gran escala sobre associacions proteíniques, ara s'han pogut identificar amb precisió els contactes proteínics directes entre el virus i l'hoste. "Per entendre realment les connexions mecàniques entre el virus i l'hoste, necessitem saber com encaixen les peces", afirma el Dr. Frederick Roth, professor del Centre Donnelly de la Universitat de Toronto i Sinai Health (Toronto, Canadà).

En examinar més de prop aquest conjunt d'interaccions proteiques directes (o “contactoma”), l'equip va trobar cadenes de connexions entre les proteïnes víriques i els gens humans rellevants per a la infecció. Per exemple, van poder rastrejar connexions entre certes proteïnes del SARS-CoV-2 i proteïnes humanes codificades pels gens que s'han relacionat amb una probabilitat més gran de COVID-19 greu en altres estudis. També van trobar connexions entre les proteïnes virals i els gens implicats, per exemple, en trastorns metabòlics com l'obesitat i la diabetis.

"Ja sabem que les diferències genètiques en els éssers humans tenen un paper important en el curs i la gravetat d'una infecció per COVID-19", afirma el Dr. Pascal Falter-Braun, i continua: "gràcies a la identificació dels punts de contacte moleculars, ara és possible examinar els mecanismes subjacents."

Entre les primeres dades hi ha la demostració que importants vies de senyalització inflamatòria són activades directament pel virus. Aquests contactes poden ajudar a explicar l'exagerada reacció inflamatòria que exerceix un paper important en els casos greus de COVID-19.

Tot i això, els contactes proteïna-proteïna no només apunten a impactes en la funció de les cèl·lules humanes i el sistema immunitari humà, sinó també en la funció del SARS-CoV-2, inclosa la velocitat de replicació del virus.

La interacció entre el virus i les cèl·lules humanes es pot considerar com una visita del virus a un restaurant: El comensal -el virus- inicialment només té contacte amb el cambrer, però posteriorment, el cambrer va a la cuina, comunica la comanda al xef i el virus torna a obtenir una resposta, en aquest exemple el menjar, que alhora afecta el virus. Depenent de quines proteïnes de les cèl·lules humanes -és a dir: cambrer, xef, ajudant de cuina, etc. - troben quines proteïnes del virus, la infecció i la reacció immunitària poden resultar diferents.

"A causa d'aquesta influència mútua de les connexions proteïna-proteïna, el nostre mapa sistemàtic de contactes apunta a moltes possibles dianes farmacològiques", afirma el Dr. Falter-Braun. Els científics ja han pogut confirmar, per exemple, que la proteïna humana USP25 és reclutada per ajudar certs processos virals i que la seva inhibició redueix significativament la multiplicació del virus.

"Moltes de les tecnologies i col·laboracions d'aquest estudi es van desenvolupar per a altres fins, i després es van pivotar ràpidament cap a la pandèmia de COVID-19, cosa que posa de manifest el valor de les inversions en investigació fonamental", afirma el Dr. Dae-Kyum Kim, un dels autors principals, que va començar aquest treball a Sinai Health (Toronto) i el va continuar com a professor adjunt al Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Per això, primer es van haver d'esforçar i utilitzar la tecnologia més avançada, perquè traçar el mapa de contactes va ser de vegades com resoldre un trencaclosques enorme per a l'equip internacional d'investigadors. Els científics van examinar i visualitzar sistemàticament les interaccions d'unes 30 proteïnes víriques, cadascuna amb unes 17.500 proteïnes humanes als anomenats assaigs, interrogant 450.000 parells de proteïnes.

A mà, mai no s'hauria aconseguit aquest èxit en tan poc temps. "Recorrem a la robòtica a l'hora de tastar les plaques individuals, cadascuna amb múltiples assaigs, perquè cada tipus de proteïna s'aparellés automàticament amb una altra. I comptem amb mètodes d'intel·ligència artificial per fer l'avaluació inicial de si es produïen o no interaccions", afirma el Dr. Falter-Braun.

Un projecte tan gegantí va requerir un esforç d’equip. "Des dels mètodes de biologia molecular fins a l'anàlisi computacional de xarxes i dominis de proteïnes, passant per l'experiència en virologia i immunitat innata, col·laborem en totes les disciplines", diu el Dr. Falter-Braun. "La nostra experiència en interactòmica virus-hoste, combinada amb la biologia dels virus d'ARN, va permetre avaluar la dependència del virus dels socis directes de l'hoste", diu la Dra. Caroline Demeret, de l'Institut Pasteur.

Els investigadors creuen que l'esforç ha valgut la pena. El mapa del contactoma servirà de plataforma perquè la comunitat científica estudiï amb més detall les interaccions individuals i comprengui el seu impacte als mecanismes moleculars i la progressió clínica, i així descobreixi punts de partida per a noves estratègies terapèutiques.

Related article:
A proteome-scale map of the SARS-CoV-2 human contactome
Dae-Kyum Kim,, Benjamin Weller, Chung-Wen Lin, Dayag Sheykhkarimli, Jennifer J.
Knapp, Guillaume Dugied, Andreas Zanzoni, Carles Pons, Marie J. Tofaute1, Sibusiso B.
 Maseko, Kerstin Spirohn, Florent Laval, Luke Lambourne, Nishka Kishore, Ashyad Rayhan, Mayra Sauer, Veronika Young, Hridi Halder, Nora Marín-de la Rosa, Oxana
 Pogoutse, Alexandra Strobel, Patrick Schwehn, Roujia Li, Simin T. Rothballer, Melina
 Altmann, Patricia Cassonnet, Atina G. Coté, Lena Elorduy Vergara, Isaiah Hazelwood, Betty B. Liu, Maria Nguyen, Ramakrishnan Pandiarajan, Bushra Dohai, Patricia A. Rodriguez Coloma, Juline Poirson, Paolo Giuliana, Luc Willems, Mikko Taipale, Yves Jacob, Tong Hao, David E. Hill, Christine Brun, Jean-Claude Twizere, Daniel Krappmann, Matthias Heinig, Claudia Falter, Patrick Aloy, Caroline Demeret, Marc Vidal, Michael A. Calderwood, Frederick P. Roth and Pascal Falter-Braun
Nature Biotechnology (2022) DOI: 10.1038/s41587-022-01475-z

Source: Helmholtz Munich Institute of Network Biology (INET)