La investigació del càncer, readaptada per a l'estudi de malalties sanguínies associades a l'edat

L'hematopoesi clonal és un procés biològic en el qual les cèl·lules mare hematopoètiques (població que dona lloc a una àmplia varietat de tipus de cèl·lules sanguínies) adquireixen una mutació avantatjosa i proliferen amb més rapidesa que les cèl·lules que les envolten, superant-les en nombre. L'hematopoesi clonal es diagnostica quan aquesta mutació està present en el 2% de totes les cèl·lules sanguínies d'un individu determinat. Les mutacions avantatjoses que impulsa l'hematopoesi clonal estan subjectes a la selecció positiva, igual que les mutacionsen en els gens de càncer que són responsables de la malignització de les cèl·lules.
 
Liderats per la Professora d’Investigació ICREA Dra. Núria López-Bigas, els investigadors del laboratori de Genòmica Biomèdica de l'IRB Barcelona han utilitzat eines computacionals que al principi van ser dissenyades en el context de la genòmica del càncer per identificar els gens que impulsen l'hematopoesi clonal. La base d'aquesta estratègia recau en el fet que, tant el desenvolupament del càncer com el de l'hemopoesi clonal, es caracteritzen per una selecció positiva de mutacions avantatjoses i que, per tant, si s'adapten de manera adequada les eines i els conjunts de dades que es fan servir per identificar els gens conductors del càncer, també podrien servir per avançar en la investigació de l'hematopoesi clonal.
 
En primer lloc, per identificar les mutacions somàtiques de les cèl·lules sanguínies, els investigadors van invertir la metodologia utilitzada en la identificació de mutacions somàtiques en tumors, en què el genoma de les cèl·lules sanguínies de pacients oncològics es fa servir com a referència per identificar les mutacions somàtiques a les mostres tumorals. En canvi, els investigadors van fer una “identificació invertida” (és a dir, van utilitzar els genomes tumorals com a referència per identificar les mutacions somàtiques presents en el genoma de les cèl·lules sanguínies, que s'havien expandit a causa de l'hematopoesi clonal). Mitjançant l'aplicació de la plataforma Integrative OncoGenomics (IntOGen), desenvolupada pel mateix grup, posteriorment van fer servir aquestes mutacions somàtiques sanguínies per identificar els gens sota selecció positiva en l'hematopoesi clonal.
 
L'hematopoesi clonal es va descobrir fa més de 60 anys, però encara cal identificar la totalitat dels gens amb capacitat per impulsar aquest trastorn mitjançant mutacions. “En aquest treball proposem un nou enfocament que podria conduir a la identificació del compendi dels gens conductors de l'hematopoesi clonal, cosa que suposaria una millora en la nostra manera d'entendre’n els mecanismes subjacents i que podria contribuir a la detecció primerenca d'aquesta condició en la població”, explica el Dr. Abel. González-Pérez, investigador associat de l'IRB Barcelona que ha codirigit el projecte juntament amb la Dra. López-Bigas.

Imatge

L'hematopoesi clonal com a problema de salut global

L'hematopoesi clonal és un procés que està estretament relacionat amb l'envelliment. A més, els pacients oncològics que han rebut tractament de quimioteràpia tenen més probabilitats de desenvolupar aquesta condició.

"En treballs anteriors vam estudiar l'evolució de les cèl·lules sanguínies que es troben exposades a tractaments oncològics i vam observar com, encara que l'inici de l'hematopoesi clonal es produís abans de l'exposició a la quimioteràpia, el tractament afavoria aquest procés", explica el Dr. Oriol Pich, primer autor de l'estudi, alumni de l'IRB Barcelona i actualment investigador postdoctoral al Francis Crick Institute, a Londres.

Tot i no ser pròpiament una malaltia, l'hematopoesi clonal augmenta la probabilitat de desenvolupar neoplàsies malignes a la sang, així com futures afeccions cardiovasculars. Per tant, la seva detecció primerenca és essencial per a un seguiment adequat i maneig clínic primerencs de les complicacions relacionades.

El laboratori de Genòmica Biomèdica participa ara en dos projectes de recerca on s'avalua l'impacte de l'hematopoesi clonal a la població sana (en concret, pel que fa a l'aterosclerosi i l'infart de miocardi).

Aquest estudi ha estat possible gràcies als pacients (i a les seves famílies) que van donar mostres per a la investigació científica, i als investigadors de genòmica del càncer que les van analitzar laboriosament i van dipositar-ne les seqüències en el domini públic. Aquest treball va involucrar tres grups específics de donants, aportats per TCGA, la Fundació Mèdica Hartwig i MSK-IMPACT, respectivament. L'estudi va rebre finançament de l'European Research Council, el Ministeri de Ciència i l'Asociación Española Contra el Cáncer.

Article relacionat:
Discovering the drivers of clonal hematopoiesis
Oriol Pich, Iker Reyes-Salazar, Abel Gonzalez-Perez & Nuria Lopez-Bigas
Nature Communications DOI: 10.1038/s41467-022-31878-0