Les "firmes mutacionals" de molts gens són essencials per millorar les teràpies contra el càncer

El tractament del càncer es basa, cada vegada més, en un enfocament personalitzat, en què els canvis genètics d’un tumor individual poden utilitzar-se per a determinar la millor estratègia terapèutica per tractar-lo. Fins ara, en molts casos, aquests canvis genètics incloïen la mutació “conductora" que predeia la resposta a un fàrmac. Per exemple, les mutacions del gen BRAF al melanoma prediuen la resposta als fàrmacs inhibidors de BRAF, i les amplificacions del gen ERBB2 al càncer de mama prediuen la resposta als fàrmacs inhibidors de ERBB.

No obstant, aquests exemples de marcadors farmacològics exitosos són encara poc comuns. Per a molts gens “conductors” mutats, no es disposa de fàrmacs específics dirigits cap a ells. A més, els tumors de diferents pacients mostren una gran variabilitat en la resposta als fàrmacs i aquesta variabilitat no sol estar vinculada a les mutacions dels gens conductors.

Investigadors de l’IRB Barcelona, liderats pel Dr. Fran Supek, investigador ICREA i cap del laboratori de Genome Data Science, han descobert que les anomenades "signatures mutacionals" poden predir amb exactitud la resposta a diversos fàrmacs de cèl·lules canceroses procedents de molts tipus de tumors. Aquestes "signatures mutacionals" no se centren en els gens conductors, sinó que suposen un conjunt de mutacions que es troben a tot el genoma del tumor. Les signatures mutacionals poden reflectir, per exemple, que el tumor té dificultats per a copiar o reparar l’ADN, el que pot fer-lo més susceptible a la teràpia.

"Hem fet una anàlisi estadística, amb mètodes d’aprenentatge automàtic, considerant conjuntament els genomes de les cèl·lules canceroses, la seva resposta a diversos fàrmacs i la seva resposta als experiments d’edició de gens. Sorprenentment, la nostra anàlisi va revelar que els marcadors genètics "clàssics", com ara les mutacions dels gens conductors o els canvis en el nombre de còpies, solen ser menys potents que els marcadors genètics de la signatura mutacional per predir la resposta als fàrmacs", explica el Dr. Supek.

Deficiències en la reparació de l’ADN fan que les cèl·lules canceroses siguin més fàcils d’atacar per molts fàrmacs

Aquest estudi va trobar moltes prediccions estadístiques que vinculen a una signatura mutacional amb la resposta del tumor cap a un fàrmac. Ja se sabia que un determinat tipus de deficiència en els coneguts gens BRCA -que poden causar càncers de mama, ovari i pròstata- prediu la resposta als fàrmacs dirigits a la deficiència de BRCA. Aquesta deficiència també deixa una signatura mutacional al genoma d’alguns tipus de delecions (ADN eliminat), que poden assenyalar que el tumor és tractable pels fàrmacs dirigits a la deficiència de BRCA.

Aquest treball, conduït per l’investigador postdoctoral Dr. Jurica Levatić, ara a l’Institut Jozef Stefan d’Eslovènia, ha demostrat que aquest és només un exemple de molts. Diversos tipus de deficiència en la reparació de l’ADN, com els defectes en el "corrector ortogràfic genòmic" que detecta errors en el procés de còpia de l’ADN, poden fer que les cèl·lules canceroses siguin més vulnerables a determinats fàrmacs. Donat que els tumors tenen deteriorats els mecanismes de reparació de l’ADN, aquestes teràpies previstes tindrien una major capacitat per a eliminar les cèl·lules canceroses i preservar les sanes.

L’exposició prèvia a substàncies químiques mutagèniques, inclosos els fàrmacs, poden conferir a les cèl·lules canceroses resistència a futures teràpies

Les anàlisis estadístiques i d’aprenentatge automàtic d’aquest treball, implementats conjuntament per la Marina Salvadores, estudiant de doctorat al laboratori de Genome Data Science, poden connectar bases de dades d’experiments anteriors en els quals s’havien provat molts fàrmacs en cèl·lules canceroses que creixien in vitro (al laboratori). A més, aquest estudi també va integrar dades experimentals d’"edició de gens", en els que es va fer servir la tècnica CRISPR per desactivar diversos gens diana de fàrmacs en els mateixos tipus de cèl·lules canceroses. Aquesta nova perspectiva va permetre als investigadors relacionar els gens diana dels fàrmacs amb els tractaments farmacològics, reforçant així la principal troballa: que les signatures mutacionals prediuen la resposta als fàrmacs en el càncer.  

Curiosament, les cèl·lules canceroses que portaven "cicatrius" genòmiques (signatures mutacionals) de l’exposició prèvia a substàncies químiques mutagèniques tendien a ser resistents a diversos fàrmacs quimioterapèutics. Una possible explicació d’aquest fet es basa en el mecanisme conegut pel qual, per exemple, les cèl·lules canceroses del cervell poden desactivar els seus sistemes de reparació de l’ADN durant el tractament amb el fàrmac mutagènic TMZ, el que podria convertir-les de manera permanent en cèl·lules resistents i hipermutants a una sèrie de tractaments futurs.

L’estudi suggereix que aquest tipus d’adaptació pot ser comú en el càncer. Això té implicacions potencials, ja que els tumors causats per l’exposició a mutàgens, per exemple, l’exposició pulmonar al tabac o l’exposició de la pell a la llum ultraviolada, poden ser més difícils de tractar, pel fet que les cèl·lules poden albergar una "memòria" a llarg termini per a fer front al dany de l’ADN.

Els algoritmes utilitzats per a identificar les signatures mutacionals i vincular-les a les vulnerabilitats dels fàrmacs, són d’accés obert. El treball futur del laboratori se centrarà a provar aquests algoritmes de predicció en les dades dels pacients, superant així el repte de l'escassetat de dades genòmiques públiques dels pacients que es correlacionen amb els assajos clínics aleatoris.

Aquest treball ha estat finançat per la UE a través de la ERC Starting Grant "HYPER-INSIGHT”, el projecte "DECIDER" de RIA Horizon 2020, i el Ministeri de Ciència i Innovació espanyol.

Article relacionat:
Mutational signatures are markers of drug sensitivity of cancer cells
Jurica Levatić, Marina Salvadores, Francisco Fuster-Tormo & Fran Supek
Nature Communications (2022) DOI: 10.1038/s41467-022-30582-3