Revisió "3D" de les Smads

Maria Macias, investigadora ICREA de l'IRB Barcelona i líder del grup Caracterització estructural dels complexos macromoleculars, i Joan Massagué, director de l'Sloan Kettering Cancer Center, han publicat una revisió i una aplicació web sobre les proteïnes Smads en el número de juny de Trends in Biochemical Sciences (TIBS), del grup Cell.

Les proteïnes Smads conformen una família de factors de transcripció que transmeten els senyals iniciats per les hormones TGF-Beta, fonamentals en el desenvolupament embrionari, la regeneració de teixits i el correcte funcionament cel·lular. A més d'aquestes funcions les proteïnes Smads atreuen gran interès pel seu rol com a supressors tumorals.

Les mutacions en les Smads limiten la seva capacitat supressora, de manera que aquestes s'acumulen en tumors: "Les dades actuals indiquen que tumors com els de pàncrees o còlon mostren mutacions de Smad2 i 4 amb freqüències superiors al 25%. La majoria d'aquestes mutacions impliquen pèrdua de funció, el que es pot correlacionar amb alteracions en les regions d'interacció i amb danys en l'estructura 3D ", explica Macias.

El treball combina la informació disponible de seqüències de les Smads i analitza com les seves variacions poden afectar les estructures, la regulació i la funció. "L'objectiu és aprofitar la informació disponible gràcies als projectes de seqüenciació de genomes, ja siguin d'organismes, de poblacions humanes o de tumors, i combinar-la amb les estructures de proteïnes disponibles. Per primera vegada comptem amb seqüències no només d'organismes model, sinó també d'alguns tan enigmàtics com el placozou; nombrosos vertebrats, incloent el neandertal i primats actuals; i milers de seqüències de poblacions humanes, així com variacions en diferents tipus de tumors. La idea és buscar si hi ha o no patrons comuns de diferències i analitzar el seu possible efecte en l'estructura i en la funció ", diu Macias.

Visualització en 3D

La quantitat d'informació recollida a través de diverses bases de dades genòmiques va ser tan gran que els científics van decidir crear una webapp on es puguin comparar fàcilment les seqüències de les Smads i mostrar les estructures de proteïnes en 3D i les seves variacions associades a malaltia i publicar-la juntament amb les figures més convencionals de l'article. "Aquesta idea va ser molt ben acollida per l'editora de TIBS", assenyala la investigadora.

La conservació de les Smads al llarg de l'evolució és “extraordinàriament” alta, el que indica que són peces fonamentals per a la vida. En general, estan mutades en molts tumors de teixits molt diferents. “Amb aquesta revisió i la seva aplicació web es pot veure fàcilment on són aquestes mutacions en les estructures", explica Macias.

El treball ofereix una fotografia estructural completa per als diferents tipus de Smads i contribueix a visualitzar com les mutacions afecten a l'estructura i la funció, el que es podria explotar terapèuticament en un futur.
 

Web app: http://smad.maciasnmr.net/

Article de referència:

Structural determinants of Smad function in TGF-β signaling

Maria J. Macias, Pau Martín-Malpartida and Joan Massagué

Trends in Biochemical Sciences (June 2015) DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tibs.2015.03.012