Investigadors de l'IRB Barcelona troben un mecanisme general que accelera el desenvolupament tumoral

El càncer es caracteritza per una divisió i creixement descontrolat de les cèl·lules. Els científics miren d’esclarir els mecanismes que controlen l’expressió dels gens que afavoreixen el desenvolupament de tumors, en processos com ara la divisió cel·lular desenfrenada, per proposar noves dianes terapèutiques per on atacar-lo. El laboratori liderat per Raúl Méndez, investigador ICREA a l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), publica avui a Nature un estudi que descriu un mecanisme dirigit per la proteïna CPEB1 que afecta a més de 200 gens relacionats amb proliferació cel·lular i promoció tumoral. La troballa feta en cèl·lules tumorals del limfoma de Hodgkin es postula com un mecanisme de regulació general de promoció del càncer.

Els investigadores descriuen que CPEB1 retalla una regió molt específica dels RNA (els RNA són les molècules que duen la informació dels gens per a sintetitzar proteïnes). Aquesta regió que retalla CPBE1 conté gran part dels senyals que determinen si aquest RNA ha de traduir-se o no a proteïna. “CPEB1 “treu els frens” a centenars de molècules de RNA que promouen desdiferenciació i proliferació cel·lular i permeten que es tradueixin a proteïna, però a més de retallar-li els frens al nucli, acompanya al RNA fins el citoplasma de la cèl·lula, on accelera la producció d’aquestes proteïnes”, explica l’investigador sènior de l’article Raúl Méndez, cap del grup “Control Traduccional del Cicle Cel·lular i Diferenciació” a l’IRB Barcelona.

Raúl Méndez és expert en la família de CPBE, un tipus de proteïnes d’unió a RNA que tenen un rol positiu i fonamental en desenvolupament embrionari. “Les CPEB són necessàries durant el desenvolupament i també en la regeneració de teixits adults a través de les cèl·lules mare, però si el programa comandat per les CPEB està contínuament encès fa que les cèl·lules es divideixin quan no toca i generin un tumor”, detalla Méndez. Les CPEB són una família de quatre proteïnes, que es compensen les unes amb les altres en la funció normal mentre que tenen funcions específiques en condicions patològiques. “Això és bo des d’un punt de vista terapèutic perquè significa que si treus CPEB1 en les cèl·lules sanes qualsevol altra CPEB podrà reemplaçar-la en la funció, mentre que en tumors és CPEB1 qui retalla aquestes regions i només ella, per tant afectaràs només a les cèl·lules tumorals”, explica l’investigador italià Felice Alessio Bava, primer signant de l’article, investigador postdoctoral en el grup de Méndez que aquest any ha obtingut el doctorat a través del programa internacional de beques de “la Caixa”. Aquest treball suma així evidències sobre la potència de les CPEB com a dianes terapèutiques, ja que Méndez va identificar al 2011 que la proteïna CPEB 4 “encenia” centenars de gens vinculats a creixement tumoral, en una treball publicat a Nature Medicine. El treball d’ara explica perquè CPEB4 estava sobreexpressada en tumors i és degut a que “CPEB1 també li ha retallat els frens”. “Que aquestes proteïnes es controlin les unes a les altres també és bo des d’un punt de vista terapèutic”, declara Méndez “perquè una inhibició parcial per un fàrmac, s’amplificaria podent així re-programar la cèl·lula tumoral. L’amplificació hauria de facilitar trobar un compost viable”.

El laboratori ha desenvolupat un screening o rastreig de molècules terapèutiques per trobar un fàrmac capaç d’inhibir l’acció de les CPEB en tumors amb els menors efectes secundaris sobre les cèl·lules sanes. “Avui no hi ha cap fàrmac que incideixi a aquest nivell del procés de regulació de l’expressió gènica i per tant, estem obrint una finestra terapèutica totalment pionera. Estem confiats amb el potencial de les CPEB com a diana”, diu Méndez.

L’acció de les CPEB ha de considerar-se en el disseny d’altres estratègies terapèutiques

El treball publicat a Nature inclou un estudi genòmic minuciós dels RNA que es processen diferent segons si CPBE1 hi és o no. L’estudi llista entre 200 i 300 gens que es processaran de forma diferent per l’acció de les CPBE1, és a dir, que tindrien retallada la regió on es troben els senyals de regulació. És en aquesta regió on s’uneixen els microRNAs, petites molècules reguladores de la traducció del RNA a proteïna. “Moltes teràpies antitumorals que avui s’estan testant tracten d’incidir en la unió de microRNAs però si ara revelem que CPEB elimina prèviament aquestes zones, les empreses farmacèutiques que estiguin desenvolupant compostos anti-microRNAs podran predir si les seves dianes són bons abordatges o no”, revela el científic.

A l’estudi hi han col·laborat el grup de Juan Valcárcel del Centre de Regulació Genòmica (CRG) expert en el processament nuclear dels RNA i de Roderic Guigó, també del CRG, en el desenvolupament del treball bioestadístic. Els fons per dur a terme el treball provenen del consorci Consolider RNAreg del Ministeri d’Economia i Competitivitat i de la Generalitat de Catalunya.

Article de referència:
CPEB1 coordinates alternative 3'UTR formation with translational regulation
Felice-Alessio Bava, Carolina Eliscovich, Pedro G. Ferreira, Belen Miñana, Claudia Ben-Dov, Roderic Guigó, Juan Valcárcel and Raúl Méndez
Nature (2013) doi: 10.1038/nature11901