Científics de l'IRB Barcelona descobreixen un procés indispensable perquè el càncer de còlon pugui fer metàstasi

Un equip de 17 investigadors liderats pels científics Eduard Batlle i Elena Sancho, del Laboratori de Càncer Colorectal de l‘Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), ha descobert que la capacitat d’un càncer de còlon per fer metàstasi rau en les cèl·lules sanes que envolten el tumor, l’anomenat estroma. Tot i que la hipòtesi de la complicitat de l’estroma ha estat llargament debatuda, aquesta és la primera vegada que un article científic assenyala la funció fonamental de les cèl·lules sanes de l’entorn per la instauració de metàstasi per a un tipus de tumor específic.

Animació 3D: Com fa metàstasi un càncer de còlon?

La descoberta, que publica demà en portada la revista Cancer Cell, suposaria un benefici per als pacients ja que en poc més de cinc anys podria haver-hi un test per predir les recaigudes i adaptar el tractament segons el pronòstic. Eduard Batlle, investigador ICREA mereixedor d’una ERC Starting Grant i premi Banc de Sabadell a la Investigació Biomèdica, i Elena Sancho, investigadora associada, han presentat en roda de premsa els resultats de l’estudi en el context de la Conferència Barcelona Biomed sobre “Cèl·lules Mare Normals i Tumorals”, organitzada per l’IRB Barcelona i la Fundació BBVA, a l’Institut d’Estudis Catalans.

Les cèl·lules mare tumorals corrompen les cèl·lules sanes de l’entorn

A través de l’anàlisi de 345 casos de pacients de càncer de còlon extrets de bases de dades públiques i amb mostres de pacients facilitades per tres hospitals de Barcelona, l’equip ha pogut assenyalar els actors principals en un procés de metàstasi de còlon. Segons aquest, les cèl·lules mare tumorals, un cop arriben al fetge, lloc habitual de les metàstasis de còlon, alliberen a l’ambient una molècula anomenada TGF-beta. Les cèl·lules de l’entorn, com ara els macròfags, els leucòcits, els fibroblasts i les cèl·lules endotelials, responen a la presència del TGF-beta alliberant altres molècules. Els científics han comprovat que la producció d’Interleucina-11 (IL-11) per part de les cèl·lules de l’entorn tumoral indueix en les cèl·lules mare tumorals una sèrie de canvis genètics que li confereixen la capacitat de sobreviure en el nou òrgan colonitzat.

“Aquest article proporciona un canvi de concepte”, explica Batlle. “Fins ara per a saber si un pacient de càncer de còlon farà metàstasi investigàvem les cèl·lules tumorals. A partir d’aquest treball caldrà mirar el sòl i no tant la llavor”. I ho descriu fent un paral·lelisme amb la jardineria: “podem predir si una planta creixerà mirant si el terra, el substrat està fertilitzat. El TGF-Beta seria el fertilitzant que afavoriria la modificació del subsòl on questa llavor tumoral podrà créixer”. Els científics també han vist, a més, que les cèl·lules del tumor ja tenen aquesta capacitat de modificar l’entorn a l’òrgan de partida. “Podem saber si es produirà o no una metàstasi fent una mesura indirecta. És a dir, si observem que l’estroma ja està modificat en el tumor primari del còlon, vol dir que les cèl·lules tumorals que es disseminin tindran l’habilitat per modificar l’entorn del fetge”, explica el francès Alexandre Calon, un dels primers autors de l’article juntament amb Elisa Espinet, i investigador post-doctoral al laboratori de Batlle.

Un test de diagnosi de recaiguda en cinc anys

El càncer de còlon representa la segona causa de mort per càncer a tot el món. El tractament habitual per combatre la malaltia combina la cirurgia amb la quimioteràpia. Després d’aquests tractaments, els pacients presenten períodes de remissió, que poden ser de mesos i fins i tot anys, després dels quals un 30-40% d’ells fan recaigudes que en la majoria dels casos es presenten en forma de metàstasi a dos òrgans específics, principalment al fetge i en ocasions als pulmons. La doctora Elena Sancho explica que “en uns cinc anys podríem tenir al mercat un test diagnòstic per determinar els pacients que estan en risc de fer metàstasi de còlon i per tant ajustar el tractament segons aquesta predicció”.

Els científics han observat que al voltant del 15% dels pacients mai fan metàstasi i aquest percentatge es correlaciona amb si l’estroma ha estat modificat o no pel TGF-beta. Això vol dir que amb un test de diagnòstic basat en l’anàlisi de la signatura genètica de l’estroma (presència o no de TGF-beta i d’Interleucina-11, entre d’altres molècules), els metges podran diferenciar els pacients amb risc de fer metàstasi. Si les dades de l’estudi es confirmen significaria que entre un 10-15% de malalts podrien evitar sotmetre’s a tractaments de quimioteràpia, el que suposaria un benefici per a la salut del pacient i un estalvi de recursos. Per altra banda, si el test pronostica un alt risc de metàstasi, podria administrar-se una teràpia més agressiva i fer-los un seguiment més constant.

Validació dels resultats científics i possible tractament futur per a les metàstasis

L’equip d’investigadors també demostra a l’article de Cancer Cell que eliminant el senyal de TGF-beta a l’estroma bloquegen la iniciació de la metàstasi. Els investigadors van usar un inhibidor de TGF-beta que està en fase clínica per a d’altres malalties, i van administrar aquest fàrmac a ratolins portadors de tumors agressius al còlon. Els ratolins tractats amb el compost eren resistents a la formació de metàstasi. “Aquest experiment amb ratolins ens ha servit per validar aquest diàleg necessari entre TGF-beta i l’estroma del tumor perquè es pugui produir una metàstasi. Ara bé, els resultats amb ratolins també indiquen que per a aquells pacients amb el TGF-beta activat podria ser beneficiós, si es troben en una fase inicial, prendre un inhibidor de TGF-beta”, explica Batlle.

Segons han pogut comprovar els investigadors, la dependència per TGF-beta és per a les fases inicials de la metàstasi. És a dir, un cop instaurada en l’òrgan llunyà, l’administració de l’inhibidor no té cap efecte. “Tanmateix, cal advertir”, diu Batlle, “que el desenvolupament d’un fàrmac per tractar les metàstasis de càncer de còlon es presenta molt complicat”. Avui en dia, la gran majoria d’inhibidors s’han de provar primer en pacients amb un pronòstic irreversible. És a dir, els assajos clínics per a noves molècules estan pensats per incidir en el creixement del tumor. “Mentre que la molècula que nosaltres hem administrat als ratolins no actua en el creixement sinó en la fase inicial. En tot cas, deixem apuntada a l’article aquesta evidència i obrim la possibilitat a que es desenvolupi, en un futur, un tractament basat en un inhibidor de TGF-beta”, conclou l’investigador.

Aquest estudi ha estat possible gràcies a la col·laboració de metges de l’Hospital Clínic de Barcelona, l’Hospital del Mar, l’Hospital de Sant Pau i de l’equip del Memorial Sloan Kettering Cancer Center dirigit per Joan Massagué. El doctor Joan Massagué és director adjunt de l’IRB Barcelona i, a més de les tasques directives, impulsa la recerca en metàstasi al centre, donant suport i exportant tecnologies cap als grups de recerca. En aquest estudi ha participat com a expert tant en metàstasi com en la molècula TGF-beta.

En l’estudi també hi han col·laborat David Rossell, cap del servei de la Plataforma de Bioestadística de l’IRB Barcelona, que ha estat clau per a la comprensió de l’ingent quantitat de dades genòmiques derivades de l’estudi i l’equip liderat per l’investigador químic, Antoni Riera, també a l’IRB Barcelona, pel seus treballs amb l’inhibidor de TGF-beta.

Article de referència:
Dependency of Colorectal Cancer on a TGF-beta-Driven Program in Stromal Cells for Metastasis Initiation
Alexandre Calon, Elisa Espinet, Sergio Palomo-Ponce, Daniele V.F. Tauriello, Mar Iglesias, María Virtudes Céspedes, Marta Sevillano, Cristina Nadal, Peter Jung, Xiang H.-F. Zhang, Daniel Byrom, Antoni Riera, David Rossell, Ramon Mangues, Joan Massagué, Elena Sancho, Eduard Batlle.
Cancer Cell (2012). November 13th (print issue)

Descarregar la nota de premsa (PDF)

Télécharger le communiqué de presse complet en français (PDF)