Troben funcions oposades d'una molècula clau en el desenvolupament dels éssers vius

Científics del Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), liderats per l’Investigador ICREA Marco Milán, revelen una sorprenent nova funció de la proteïna Notch, oposada a la coneguda fins avui. La proteïna Notch està ubicada a les membranes de les cèl·lules i activa una cascada de senyals que regula l’expressió de gens que faran que la cèl·lula es divideixi, creixi, migri, s’especialitzi o mori. L’activitat de Notch es requereix per al correcte desenvolupament dels éssers vius i per al manteniment dels teixits en adults. Quan actua en el moment o context inadequat, Notch pot donar lloc a la generació de tumors, entre els que figuren leucèmies, càncer de mama, de còlon, de pell, de pulmó, o carcinomes renals.

Milán: “Tota nova dada sobre l’actividad de Notch pot ser rellevant per dissenyar teràpies eficaces contra el càncer.”

“Les mateixes vies que dirigeixen el desenvolupament i el creixement dels éssers vius estan implicades en la transformació de cèl·lules normals en canceroses”, diu Marco Milán, així que “tota nova dada sobre la modulació de l’activitat de Notch, el primer pas en la cadena, pot ser rellevant per dissenyar teràpies eficaces”. El grup de Marco Milán ha descobert ara que la presència de la proteïna Notch a la membrana de les cèl·lules també és necessària per inactivar la via, i no només per activar-la. La descripció del nou rol de Notch i el mecanisme que el regula, trobat en la mosca Drosophila melanogaster, és el tema de portada de la revista Current Biology, del grup Cell.

¡Stop! Notch és un agent doble

Perquè la via de Notch s’activi, proteïnes de tipus lligant de cèl•lules veïnes s’uneixen al receptor Notch. Quan lligant i receptor contacten, el receptor Notch es processa i la part intracel·lular se’n va al nucli per activar l’expressió de gens. Aquest és el sistema bàsic i “extremadament simple” d’activació de la via de Notch, basat en el contacte de curta distància entre cèl·lules a través d’un lligant i un receptor.

En un ala de mosca en desenvolupament i mitjançant una tècnica denominada Anàlisi Clonal, els investigadors van manipular grups de cèl·lules, entre cèl·lules perfectament normals, perquè no expressessin el receptor Notch. Els científics usen l’ala de Drosophila perquè és un model excel·lent per descobrir com es comporten les cèl·lules quan se’ls modifica un gen determinat i comprovar com afecta a les cèl·lules adjacents. Aquest era el propòsit de l’estudi dissenyat per Isabelle Becam, investigadora postdoctoral del grup de Milán i primera autora de l’article. “Como era d’esperar, les cèl·lules sense Notch no activaven la via, però el més sorprenent va ser observar que les cèl·lules veïnes sí que ho feien”. Podia ser l’absència de Notch en el grup de cèl·lules modificades la causa de l’activació?, es va preguntar Becam.

Efectivament, els anàlisi van demostrar que és el mateix receptor Notch qui segresta als lligants per evitar que es connectin als receptors Notch de les cèl·lules contigües. Els experiments van demostrar que l’absència del receptor en les cèl·lules manipulades deixa molts lligants lliures, preparats per entrar en contacte amb receptors Notch de les cèl·lules sense manipular. “És curiós, però en la cèl·lula “emissora” del senyal, el receptor Notch captura els lligants i actua com a silenciador, mentre que en la cèl·lula “receptora” de senyal la unió dels lligants amb Notch permet l’activació de la via”. “En realitat”, diu Milán , “es tracta d’un delicat equilibri entre lligants i receptors de les cèl·lules emissores i receptores”. En unes altres paraules, Notch és una mena d’agent doble i té funcions oposades: reprimeix o activa la via segons es localitzi en cèl·lules emissores o receptores de senyal. Cal ressaltar l’existència de múltiples mecanismes de repressió per un sistema d’activació tan senzill, “precisament per ser una via de senyalització molt important però alhora perillosa”, explica Milán.

Milán: “El nostre estudi suggereix que bloquejar el receptor Notch no seria un bona estratègia per combatre les leucèmies T-ALL.”

Els investigadors han trobat aquest mecanisme d’auto-repressió de Notch a Drosophila i ara caldria comprovar si també funciona en ratolins i humans. El més probable es que sigui així ja que el sistema lligant-receptor d’activació de Notch s’ha conservat en tots els organismes. “Si aquest nou mecanisme també funciona en vertebrats, s’hauria de tenir en consideració de cara a dissenyar teràpies efectives contra determinats tipus de càncer, com les T-ALL o leucèmies limfoblàstiques agudes T”, conclou Milán.

Està ben establert que la via de Notch controla el desenvolupament dels limfòcits T, un tipus de cèl·lules immunitàries de la sang. Les cèl·lules que han de madurar per desenvolupar-se en limfòcits reben els senyals adequats a través dels receptors Notch. Més de la meitat dels pacients amb T-ALL tenen el receptor Notch permanentment actiu en les cèl·lules precursores de limfòcits T, el que estimula la contínua proliferació de cèl·lules fins que formen tumors. “A priori, bloquejar el receptor Notch podria semblar una bona estratègia per combatre aquest tipus de leucèmies. No obstant això, els resultats del nostre treball suggereixen que no, perquè si es bloqueja el receptor només en algunes cèl·lules provocaria efectes indesitjats en cèl·lules adjacents”, adverteix Milán.

Article de referència
A role of Notch in ligand cis-inhibition in Drosophila.
Isabelle Becam, Ulla-Maj Fiuzza, Alfonso Martínez-Arias and Marco Milán.
Current Biology, 2009. doi: 10.1016/j.cub.2010.01.058