L'àcid palmític fomenta la metàstasi del càncer i atorga una “memòria” més agressiva a les cèl·lules tumorals

El 90% de les morts per càncer es deuen a la metàstasi, és a dir, a l'expansió del tumor primari a altres òrgans vitals. Científics de l'IRB Barcelona liderats per l'investigador ICREA Dr. Salvador Aznar-Benitah han descrit el mecanisme pel qual una dieta rica en àcid palmític torna les cèl·lules tumorals més agressives, amb més capacitat de fer metàstasi.

Els autors han identificat una sèrie de marcadors de la “memòria” que deixa l'exposició a l'àcid palmític a les cèl·lules tumorals: un canvi que fa que les cèl·lules mantinguin una capacitat metastàtica més gran, fins i tot mesos després d'estar exposades a l'àcid gras i que podria estar relacionat amb una capacitat més gran d'aquestes cèl·lules tumorals per innervar-se.

“El 2017 vam publicar un estudi assenyalant que l'àcid palmític es correlaciona amb més risc de metàstasi, però no en coneixíem el mecanisme. En aquest treball detallem el procés, desvetllem que hi ha un factor de “memòria” de la capacitat metastàtica i assenyalem una via terapèutica per revertir-ho. És esperançador”, explica el Dr. Aznar-Benitah.

La “memòria” metastàtica de l'àcid palmític

En aquest treball, cèl·lules de tumors orals i melanomes procedents de pacients han estat exposades a una dieta rica en àcid palmític, i s'ha observat que tenen més capacitat de fer metàstasi en ratolins, fins i tot quan aquesta dieta se subministra durant un període molt breu de temps . Això és perquè les modificacions que genera l'àcid gras sobre el genoma de les cèl·lules metastàtiques (conegudes com a modificacions epigenètiques) són permanents i, consegüentment, en mantenen de forma estable les propietats més “agressives”. Els autors descriuen aquest comportament com una “memòria estable”.

Els resultats indiquen que una dieta rica en oli de palma seria perjudicial per al desenvolupament del càncer, fins i tot si té lloc en una fase molt inicial de la malaltia en què el tumor primari potser no ha estat detectat encara. Els científics han observat que aquesta capacitat expansiva i colonitzadora s'adquireix a causa del consum d'àcid palmític (predominant a l'oli de palma), però no passa així amb l'àcid oleic (molt abundant a l'oli d'oliva) o l'àcid linoleic (característic de la llinosa). Aquests resultats apunten a que l'agressivitat no només té a veure amb el metabolisme dels greixos, sinó també amb les modificacions epigenètiques que es produeixen a les cèl·lules tumorals quan ingereixen àcid palmític.

La innervació del tumor, clau per a la seva expansió

Perquè una cèl·lula tumoral pugui fer una metàstasi, primer s'ha de desprendre del tumor d'origen, introduir-se en els vasos sanguinis o limfàtics, assolir un altre òrgan vital, sobreviure-hi i créixer. En aquest estudi, els autors han identificat que una dieta rica en àcid palmític permet les cèl·lules tumorals crear una xarxa neuronal al voltant del tumor.

Les cèl·lules tumorals més metastàtiques (que desenvolupen memòria) adquireixen la capacitat per atreure el sistema nerviós i la xarxa neuronal que es forma al voltant del tumor genera un entorn regeneratiu que les cèl·lules utilitzen en benefici propi, per créixer i expandir-se.

Frenar les metàstasis bloquejant les cèl·lules Schwann

Un dels elements essencials en la formació de la xarxa neuronal que afavoreix la metàstasi són les anomenades cèl·lules Schwann, que envolten i protegeixen les neurones. El treball publicat a la revista Nature mostra que, bloquejant les cèl·lules Schwann per diferents vies, s'inhibeix la formació d'aquesta xarxa neuronal, i la metàstasi no es produeix.

“Aquest descobriment obre nous camins per a la investigació i el desenvolupament de teràpies dirigides a evitar específicament la metàstasi del càncer que és, gairebé sempre, on resideix la mortalitat”, conclou la Dra. Gloria Pascual, investigadora associada del laboratori de Cèl·lules Mare i Càncer de l'IRB Barcelona i co-primera autora de l'article junt amb la Dra. Diana Domínguez.

Aquest treball s'ha dut a terme utilitzant les darreres tecnologies de single cell ARN sequencing i positional ARN sequencing, que han permès caracteritzar detalladament la composició de les diferents cèl·lules que estructuren el tumor. És una de les primeres vegades que es fa servir la tecnologia de positional RNA-seq per estudiar la composició cel·lular de les metàstasis.

L'estudi ha comptat amb la col·laboració del grup del Dr. Ali Shilatifard (Feinberg School of Medicine - Northwestern University), qui ha coliderat el treball. També hi han participat els laboratoris del Dr. Holger Heyn (CNAG-CRG), el Dr. Ramin Shiekhattar (Sylvester Cancer Center, University of Miami), la Dra. Coro Bescós (Hospital Vall d’Hebrón) i la Dra. Neus Prats (Histopatologia, IRB Barcelona).

El projecte ha rebut finançament del Worldwide Cancer Research, l’Asociación Española Contra el Cáncer, La Marató de TV3, la Fundació BBVA, el European Research Council, la Generalitat de Catalunya, el Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España, la Fundació Lilliane Bettencourt, la Fundació “la Caixa”, el National Cancer Institute i la University of Miami Miller School of Medicine, Sylvester Comprehensive Cancer Center.

Article relacionat:
Dietary palmitic acid promotes a metastatic memory via Schwann cells
Gloria Pascual, Diana Domínguez, Carmelo Laudanna, Marc Elosua-Bayes, Claudia Bigas, Felipe Beckedorff, Delphine Douillet, Carolina Greco, Aikaterini Symeonidi, Inmaculada Hernández, Sara Ruiz Gil, Neus Prats, Coro Bescós, Ramin Shiekhattar, Moran Amit, Holger Heyn, Ali Shilatifard & Salvador Aznar Benitah
Nature (2021) DOI: 10.1038/s41586-021-04075-0