Científics de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), en col·laboració amb el Centre de Regulació Genòmica (CRG) i la Universitat de Radboud a Holanda, van desenvolupar un algoritme que pot predir quins pacients de càncer tenen més probabilitats de beneficiar-se de la immunoteràpia.
Les mutacions en el nostre ADN poden interrompre la síntesi de proteïnes, en ocasions produint proteïnes truncades que no funcionen segons el que estava previst. Aquests tipus d'alteracions, conegudes com a mutacions sense sentit, poden donar lloc a malalties hereditàries i a diferents tipus de càncer. Per tal de mantenir al mínim el nombre de proteïnes truncades, les cèl·lules humanes reconeixen i eliminen els ARN missatgers amb mutacions sense sentit a través d'un procés de control de qualitat conegut com a nonsense-mediated mRNA decay (degradació mitjançada per ARN missatgers sense sentit, NMD per les seves sigles en anglès).
Per comprendre millor l'efecte de l’NMD en les malalties humanes, els investigadors van crear l’eina NMDetective, que descriu totes les possibles mutacions sense sentit que poden donar-se en el genoma humà. Mitjançant una anàlisi estadística a gran escala basada en machine learning o aprenentatge automàtic, l'algoritme identifica quines mutacions en el genoma són susceptibles de l’NMD.
Tal com es va descriure a a Nature Genetics, els científics van utilitzar l’eina NMDetective per analitzar milers de variants genètiques que donen lloc a malalties hereditàries en humans. "Ens va sorprendre observar que, en molts casos, es va predir que l'activitat de l’NMD conduiria a una major gravetat de la malaltia", va afirmar Fran Supek, investigador ICREA, cap del laboratori de Genome Data Science de l'IRB Barcelona i líder de l'equip que va construir l'eina.
Els resultats de l'estudi suggereixen que la inhibició farmacològica de l’NMD podria endarrerir la progressió de moltes malalties genètiques de diferents tipus. Per tal de distingir quins pacients es podrien beneficiar d'aquesta teràpia, cal utilitzar un enfocament de medicina de precisió per determinar la mutació responsable de la malaltia i l'efecte de l’NMD en aquesta mutació, i aquí és precisament on entra en joc l’eina NMDetective.
Els investigadors també van estudiar el paper de l’NMD en el càncer i la interacció entre el tumor i el sistema immune. "Vam descobrir que l'activitat de l’NMD és important per a la predicció del resultat exitós de la immunoteràpia en el càncer", va explicar Supek. Els investigadors van trobar que l’NMD oculta mutacions que d'una altra manera activarien el sistema immune. Per tant, l’NMDetective podria utilitzar-se per analitzar les mutacions presents en el tumor, per tal de distingir millor els pacients amb càncer que responen a la immunoteràpia respecte als que no en responen.
"Els tumors estan plagats de mutacions genètiques que haurien de produir tota classe de proteïnes estranyes. El sistema immunitari hauria de detecta-los, identificar les cèl·lules malmeses i destruir-les", explica Ben Lehner, investigador del Centre de Regulació Genòmica, que també participa en l'estudi. "No obstant, moltes d'aquestes proteïnes estranyes no es produeixen a causa de l’NMD".
"Aquest algoritme pot distingir quines mutacions activaran i quines no activaran aquest sistema de verificació d'errors. El més emocionant és que ja existeixen medicaments que bloquegen l’NMD que podrien usar-se juntament amb altres tractaments per ajudar el sistema immunitari a reconèixer millor les cèl·lules tumorals", afirma Lehner.
"Aquí veiem un exemple de com les dades públiques de genòmica del càncer es poden" reutilitzar "a través d'enfocaments de machine learningper comprendre millor els processos biològics com l’NMD", va explicar Rik Lindeboom, investigador de la Universitat de Radboud i primer autor. "El que fa que aquest estudi sigui especialment emocionant és que podríem traduir directament aquesta investigació fonamental en idees rellevants per als metges i els pacients".
Aquest estudi va ser finançat per les subvencions HYPER-INSIGHT i IR-DC del Consell Europeu de Recerca (ERC, per les sigles en anglès), pel Dutch Oncode Institute, pel Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats (anteriorment MINECO), la Fundació Bettencourt Schueller i l’Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR).
Article de referència:
Rik G.H. Lindeboom, Michiel Vermeulen, Ben Lehner & Fran Supek
The impact of nonsense-mediated mRNA decay on genetic disease, gene editing and cancer immunotherapy
Nature Genetics (2019) DOI:10.1038/s41588-019-0517-5
Contingut relacionat
