Cerco a la beta amiloide, proteína clave del Alzheimer

El péptido - proteína pequeña - beta amiloide está fuertemente asociado al Alzheimer pero todavía se busca la prueba inequívoca que lo sitúe como la causa principal del origen y el desarrollo de la enfermedad. El principal escollo para confirmarlo es que la beta amiloide no hace daño cuando está sola sino cuando se agrupa consigo misma, hasta que forma las denominadas fibras amiloides.

“No tratamos con una única diana, la beta amiloide, sino que las dianas son múltiples  porque cada agrupación de beta amiloide que se forma durante el proceso de agregación, desde dos unidades hasta 3.000, es una diana potencial. Establecer cual de estas agrupaciones es responsable de la muerte neuronal es un reto complejo y es uno de los puntos críticos para corroborar o refutar la hipótesis beta amiloide”, explica Natàlia Carulla, investigadora del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), principal responsable del estudio que hoy publica la revista científica ACS Chemical Biology. En este último trabajo, Carulla y colaboradores presentan la metodología que ha permitido por primera vez distinguir diferentes tipos de agrupaciones de beta amiloide durante el proceso de agregación y, en paralelo, establecer cual de ellas es más tóxica. El estudio aporta más evidencias hacia la hipótesis que la muerte de neuronas la provocan los agregados intermedios de beta amiloide y revela que el desarrollo de estructura es clave para provocar la muerte neuronal.

Las formas nocivas de beta amiloide

El trabajo demuestra que las acumulaciones más tóxicas van de grupúsculos de entre 20 a 100 unidades de beta amiloide, lo que se conoce como agregados intermedios o agregados precursores de las fibras beta amiloide. Por contra, para las agrupaciones más pequeñas de beta amiloide y para las fibras, que pueden incluir hasta 3.000 unidades de péptido, los investigadores no detectan prácticamente muerte neuronal. 

Los científicos trataron neuronas de ratón en cultivo con muestras de agregados obtenidas a diferentes tiempos del proceso de agregación. El momento en el que observaron máxima mortalidad de neuronas, cerca del 60%, se daba cuando había en el cultivo agregados intermedios de beta amiloide que habían desarrollado un cierto grado de estructura. El experimento con neuronas de ratón se hizo en colaboración con el laboratorio de Eduardo Soriano de la Universidad de Barcelona, donde se prepararon cultivos de neuronas del hipocampo, el lugar donde primero se observa la pérdida de neuronas en la enfermedad de Alzheimer.

“La técnica que hemos puesto a punto nos permite detectar cómo va incrementando la estructura de estos agregados, o dicho de otra forma, cómo van cogiendo forma, cómo se van ordenando. Y observamos que cuando hay una parte rígida dentro del cúmulo –lo que denominamos estructura- es cuando se da la máxima toxicidad”, detalla Carulla.

Este es precisamente uno de los resultados más esperanzadores de la investigación presentada hoy, señalan los científicos. “La esperanza es que vemos estructura, un orden, un patrón común y si conseguimos ir delimitando con más precisión este patrón estructural seremos capaces de buscar y diseñar moléculas terapéuticas que eviten la formación de agregados o provoquen su rotura”, señala el primer autor del artículo Bernat Serra-Vidal, quien realizó la tesis doctoral con este trabajo.

También Parkinson y diabetes de tipo 2

Además, los investigadores explican que las herramientas para estudiar el proceso de agregación de beta amiloide se podrían aplicar para estudiar el proceso de agregación de otras proteínas que están relacionadas con enfermedades como el Parkinson, la enfermedad de Huntington y la diabetes de tipo 2. 

Artículo de referencia:

Hydrogen/Deuterium Exchange-Protected Oligomers Populated during Aβ Fibril Formation Correlate with Neuronal Cell Death

Bernat Serra-Vidal, Lluís Pujadas, Daniela Rossi, Eduardo Soriano, Sergio Madurga,and Natàlia Carulla

ACS Chem. Biol. (2014): dx.doi.org/10.1021/cb500621x