Seguro que alguna vez os habéis encontrado con opiniones que giran en torno a una teoría de sobras conocida: “La cura del cáncer ya se ha descubierto, lo que pasa es que a las compañías farmacéuticas no les interesa producirla”. ¿Realmente creéis que alguien nos está ocultando dicha cura? No podemos negar que este tipo de información nos llena de dudas, y en parte es comprensible. En la época que vivimos hoy en día, tan avanzada tecnológicamente, nos asombra (y a veces incluso nos frustra) que esta enfermedad no solo siga presente, sino que aumente su incidencia y mortalidad en la sociedad mundial.
Creedme cuando os digo que el concepto de “la cura única del cáncer” es tan remoto como una vacuna contra todos los virus conocidos. El verdadero problema, el cual quiero discutir hoy con vosotros, radica en la complejidad del cáncer como enfermedad. Igual que las enfermedades por microorganismos, existen cientos de tipos de cánceres y cada uno se genera y actúa de forma diferente en cada persona. En este artículo vamos a repasar en detalle los principales obstáculos que se encuentra la investigación del cáncer y cómo se intentan solucionar.
Introducción al cáncer
Conceptos básicos
El cáncer se puede entender como la formación de tumores malignos, los cuales son capaces de esparcirse hacia órganos distantes para formar metástasis. Dentro de esta definición, existen tres conceptos que son necesarios aclarar:
- Un tumor consiste en cualquier masa de células que proliferan sin control y a una velocidad superior de la que sucede normalmente en el cuerpo. La mayoría de los tumores que se forman en el cuerpo son benignos: por sí solos no presentan síntomas nocivos. Aun así, a la larga se pueden convertir en tumores malignos, por lo que requieren ser controlados periódicamente o extirparse.
- Un cáncer, entonces, consiste en un tumor maligno que proviene de un tumor benigno. A diferencia de los tumores benignos, que están localizados en un único tejido, los cánceres invaden otros tejidos adyacentes y tienen acceso al torrente sanguíneo.
- Una vez las células tumorales se desprenden del tumor maligno de origen y entran en la sangre, lograrán colonizar órganos distantes para formar nuevos tumores. A este proceso se le denomina metástasis, y hoy en día es la causa principal de mortalidad por cáncer.
Mutaciones: la raíz del cáncer
Los tumores se originan como consecuencia de la adquisición de mutaciones en el ADN de las células normales de nuestro cuerpo. Una mutación es cualquier cambio producido en la secuencia u organización del ADN. Algunos de estos cambios los heredamos de nuestros progenitores, pero un gran número los adquirimos por condiciones ambientales tales como la radiación UV del Sol, el tabaco, consumo de sustancias carcinógenas, etc.
La mayoría de las mutaciones no afectan a la integridad de la célula, pero en algunos casos pueden producir alteraciones en funciones básicas. Las principales funciones alteradas en las células tumorales afectan al ciclo celular y a la apoptosis, lo que hace que se dividan sin control y eviten su propia muerte, respectivamente. A lo largo del desarrollo de los tumores, las células pueden adquirir más mutaciones que les proporcionarán nuevas aptitudes útiles para su supervivencia.
¿Por qué es tan difícil curar el cáncer?
Células rebeldes en nuestro propio organismo
El primer inconveniente que nos encontramos cuando diseñamos un tratamiento es que el cáncer se genera a partir de células sanas del cuerpo. De este hecho se deduce que las células tumorales siguen siendo similares a las células sanas salvo por las mutaciones que han adquirido.
Los tratamientos más clásicos difícilmente pueden discernir entre una célula tumoral y una célula sana al 100%. Éste es el principal motivo por el cual se producen efectos secundarios que comprometen la calidad de vida del paciente. Por tanto, es imperativo conocer los rasgos diferenciales de las células tumorales para evitar que las nuevas terapias no dañen las células sanas.
Mismo tumor, distintos orígenes
Difícilmente los tumores que pertenecen a una misma categoría son similares en distintos pacientes. Podríamos decir que esto es debido al azar: aunque se hayan detectado variantes genéticas que aportan predisposición a padecer cáncer, las mutaciones que se producen continuamente en las células tumorales son completamente aleatorias, y esto da como resultado una enorme variabilidad entre pacientes. Esto hace que no todos los pacientes puedan responder a un mismo tratamiento.
A grandes rasgos, podemos distinguir entre tres grandes niveles de variabilidad tumoral:
- Dentro de un mismo órgano, nos encontramos con regiones que desempeñan distintas funciones y que, a su vez, se componen por múltiples tipos de células. Dependiendo de que tipo de célula origina el tumor y de su localización, nos encontraremos tumores con características completamente diferentes. Por ejemplo, dependiendo del tipo celular de origen, el cáncer de hígado se puede clasificar en carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, angiosarcoma, hemangiosarcoma y hepatoblastoma.
- Un mismo cáncer se puede clasificar en distintos subgrupos dependiendo de determinadas mutaciones principales, las cuales afectan a diferentes funciones de la célula. Un buen ejemplo es el cáncer de mama, en el cual los tumores se clasifican dependiendo de la existencia de mutaciones en HER2, en los receptores de estrógenos y los receptores de progesterona.
- Finalmente, existen distintas mutaciones que pueden afectar a una misma función de la célula tumoral. Por ejemplo, en el cáncer colorrectal son muy comunes las mutaciones que afectan a la vía de las MAP kinasas, responsable de la proliferación celular. Mientras que un porcentaje de pacientes presentan mutaciones en el gen EGFR, otros pueden presentar mutaciones en los genes BRAF o KRAS, los cuales participan en la misma función celular que EGFR.
Evolución y heterogeneidad tumoral: la resistencia a tratamientos
Cuando Darwin planteó su teoría de la evolución, seguramente no pensó que se podría aplicar a los mecanismos que gobiernan el desarrollo del cáncer. Efectivamente, los tumores evolucionan: la adquisición de mutaciones y la alta velocidad de proliferación implica la existencia de una “selección natural” que dará preferencia a células tumorales con propiedades más favorables. A su vez, esto también supone la existencia de cientos tipos de células dentro de un mismo tumor. De hecho, se ha visto que en distintas partes de un mismo tumor existen diferentes tipos de células, lo cual dificulta un análisis completo y preciso. Además, las proporciones relativas de estas poblaciones varían a lo largo del tiempo. Esto quiere decir que los tipos celulares que encontramos en un momento determinado serán diferentes en el futuro.
El hecho de que existan tantos tipos celulares hace que sea muy difícil erradicarlos todos con un único tratamiento. Del mismo modo que sucede en las infecciones bacterianas, algunas células evolucionan lo suficiente para resistir la terapia que recibe el paciente. Tras un cierto período de tiempo, los pacientes recaen cuando las células resistentes vuelven a proliferar para regenerar el tumor.
Fuente: Marusyk and Polyak, 2013.
Ayudando al enemigo: el microambiente tumoral
En las últimas dos décadas hemos vivido un cambio interesante en el paradigma del cáncer. Antes, se veían los tumores como una masa de células proliferando. Actualmente se sabe que dentro de los tumores coexisten otros tipos celulares sanos, sin mutaciones ni capacidad proliferativa aumentada, pero que aun así ayudan al desarrollo del cáncer. Dichas células forman lo que llamamos como “microambiente tumoral”, y principalmente encontramos células de los vasos sanguíneos, células del sistema inmunitario y fibroblastos.
Se ha demostrado que las células del tumor son capaces de comunicarse con el resto de las células del microambiente tumoral. Como resultado, estas últimas ayudan a las primeras proporcionando propiedades beneficiosas para su crecimiento y supervivencia. Entre otras propiedades, el microambiente tumoral genera una barrera protectora contra la acción de la quimioterapia y la radioterapia. Esto hace que sea más difícil aun tratar a los pacientes.
Fuente: Hanahan and Weinberg, 2011
Metástasis, la enfermedad oculta
Cuanto antes se detecte un cáncer, mejor. Los avances en las técnicas de diagnóstico y cribado permiten detectar con más facilidad cánceres en estadios tempranos que se puedan operar. Aun así, si se detectan en estadios más avanzados, se corre el riesgo de que haya células tumorales diseminadas por la sangre y en órganos distantes.
La formación de metástasis no es un proceso del todo inmediato. Cuando una célula tumoral coloniza un un nuevo órgano, entrará en un estado de latencia o «durmiente»: no prolifera, pero sigue viva. Este fenómeno se produce, entre otros motivos, para que las células tumorales puedan evitar su destrucción por parte del sistema inmunitario. Pasados meses o incluso años, si se reúnen las condiciones ideales, estas células durmientes se reactivan para generar los tumores metastáticos.
Tanto las células tumorales circulantes como las células latentes son prácticamente imposibles de detectar mediante las técnicas de diagnóstico clínico habituales. Esto es lo que se denomina enfermedad mínima residual; en otras palabras, son restos de cáncer que quedan en el cuerpo tras la cirugía y las terapias posteriores y que pasan desapercibidos. Además, debido a su baja proliferación y a su capacidad de escapar del sistema inmunitario, son muy difíciles de destruir mediante los tratamientos actuales y tan solo se puede actuar una vez han reiniciado su crecimiento.
Avances biomédicos en las terapias contra el cáncer
A pesar de las dificultades que supone la investigación en el cáncer, estamos presenciando un desarrollo tecnológico, informático y científico sin precedentes. La comunidad científica es optimista: cada día conocemos más sobre el cáncer, y con ello van saliendo tecnologías y tratamientos más fiables y eficaces.
Si bien el cáncer, y en particular la metástasis, sigue siendo difícil de curar, están surgiendo nuevos métodos para poder detectar la enfermedad mínima residual. Nuevas técnicas permiten detectar células y ADN tumoral en la sangre para controlar la enfermedad y poder definir un tratamiento personalizado a cada paciente. Como consecuencia, la terapia del cáncer se está moviendo hacia el terreno de la medicina personalizada. En esta línea, los laboratorios empiezan a disponer de modelos experimentales en los que, usando muestras provenientes de los tumores de los pacientes, se pueden probar distintos tratamientos para adivinar cual será el más efectivo para una persona y un cáncer en particular.
Por último, me gustaría hacer énfasis sobre el desarrollo de las inmunoterapias. El sistema inmunitario representa una línea de defensa muy potente para cualquier enfermedad, por lo que puede convertirse en una herramienta poderosa para combatir el cáncer.
En la última década han surgido resultados impresionantes (hasta podría decir miraculosos, si me lo permitís) usando tratamientos destinados a estimular el sistema inmunitario para destruir todas las células tumorales. Seguramente las inmunoterapias marcarán el futuro de los tratamientos para el cáncer, y es un tema que me gustaría discutir con vosotros en otro artículo.
Conclusión
¿Se puede descubrir una cura del cáncer? El concepto de una cura única es prácticamente imposible, pero esto no significa que no podamos acercarnos. La ciencia está avanzando a velocidades vertiginosas, y no me sorprendería que en la próxima década surgieran nuevos y mejores tratamientos para pacientes con cáncer. Cada vez más, las compañías farmacéuticas lanzan ensayos clínicos con nuevos tratamientos experimentales, y seguramente muy pronto veremos resultados muy esperanzadores.
Referencias
- Marusyk, A., & Polyak, K. (2013). Cancer Cell Phenotypes, in Fifty Shades of Grey. Science, 339(6119), 528–529.
- Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, 144(5), 646–674.
- Mao, C., Liao, R.-Y., Qiu, L.-X., Wang, X.-W., Ding, H., & Chen, Q. (2010). BRAF V600E mutation and resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Molecular Biology Reports, 38(4), 2219–2223.
- https://www.cancer.org/cancer/liver-cancer/about/what-is-liver-cancer.html
- https://www.breastcancer.org/symptoms/types/molecular-subtypes
- https://www.jax.org/news-and-insights/2015/december/why-no-cure-for-cancer
Fuente: "La cura del cáncer: ¿Más difícil de lo que creemos?", por Jordi Badia Ramentol, alumni del IRB Barcelona, en Microbacterium. Publicado con el consentimiento del autor.
